合成和二氢叶酸还原酶抑制活性的2,4-diamino-5-deaza和2,4-diamino-5, 10-dideaza亲脂性的抗。

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Gangjee, Devraj R,女王科幻

合成和二氢叶酸还原酶抑制活性的2,4-diamino-5-deaza和2,4-diamino-5, 10-dideaza亲脂性的抗。

J地中海化学。1997年2月14日,40 (4):470 - 8。

PubMed ID

9046337 (在PubMed

]

文摘

两个系列的模抗(2、4-diamino-5-deaza化合物2 - 5和5、10-dideaza化合物6-13)是合成二氢叶酸还原酶抑制剂(DHFR)卡氏肺孢子虫(pc)和刚地弓形虫(tg)生物负责致命的艾滋病患者机会性感染。鼠肝脏(rl) DHFR作为哺乳动物参考酶来确定选择性。5-deaza合成的目标化合物通过pivaloyl-protected 2的初始建设4-diamino-6-bromopyrido [2, 3 - d]嘧啶17通过cyclocondensation 2, 4, 6-triaminopyrimidine bromomalonaldehyde。连续17见鬼耦合与苯乙烯臭氧分解给6-formyl导数19紧随其后。19的还原胺化3、4、5-trimethoxyaniline N10-H模拟。N10-Me和N10-Et类似物合成6-bromomethyl亲核位移的导数22(从6-formyl导数获得19通过减少和溴化)与适当的N-alkylaniline。trans-5, 10-dideaza类似物合成6 - 8是通过适当的methoxystyrene见鬼耦合与17日和选择性还原产生的9,10债券提供目标化合物9 - 11。进一步减少四氢化衍生品提供类似物12和13。的5-deaza N10-Me 3、4、5-trimethoxy模拟3保持最好的平衡力量和选择性tgDHFR和pcDHFR。与甲氧苄氨嘧啶相比,化合物3只是选择性,但略低于300倍对tgDHFR更有效。 The 5,10-dideaza analogs were generally less potent and selective than the 5-deaza compounds.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
2,4-Diamino-5-Methyl-6 - [(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	13	N /一个	N /一个	细节
2,4-Diamino-5-Methyl-6 - [(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	0.85	N /一个	N /一个	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	38	N /一个	N /一个	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	11	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	2700年	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	12000年	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	42	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	10	N /一个	N /一个	细节