小二氢叶酸还原酶的选择性抑制剂:设计合成和抗寄生虫活性2,4-diaminopteridine类似物与弥合二芳香基氨侧链。

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傅Rosowsky,科迪V, Galitsky N, H, Papoulis,女王科幻

小二氢叶酸还原酶的选择性抑制剂:设计合成和抗寄生虫活性2,4-diaminopteridine类似物与弥合二芳香基氨侧链。

J地中海化学。1999年11月18日,42 (23):4853 - 60。

PubMed ID

10579848 (在PubMed

]

文摘

作为强有力的搜索的一部分以及二氢叶酸还原必威国际app酶的选择性抑制剂(DHFR)酶从机会病原体发现艾滋病患者和其他免疫障碍,N - [(2, 4-diaminopteridin-6-yl)甲基]dibenz [b, f] azepine (4 a)和相应的dihydrodibenz [b, f] azepine dihydroacridine,吩恶嗪,吩噻嗪,咔唑,和二苯胺类似物合成了2,4-diamino-6 -(溴乙基)蝶啶在50 - 75%收益率的反应与钠盐在室温下干燥的四氢呋喃胺。产品检测能力阻止DHFR卡氏肺孢子虫(pcDHFR),刚地弓形虫(tgDHFR),鸟结核分枝杆菌(maDHFR)和大鼠肝脏(rlDHFR)。系列的最佳组合的成员力量和物种的选择性是4,与集成电路(50)值的四种酶0。21日,0.043,0.012,和4.4 microM分别。吩噻嗪,dihydroacridine和咔唑类似物也是有效的,但非选择性。4测试的化合物,是唯一一个成功把trimetrexate的效力与甲氧苄氨嘧啶的选择性。分子对接模拟使用发布3 d结构坐标pcDHFR和hDHFR建议水晶三元配合物的可能结构4绑定选择性的解释和缺乏其他化合物的选择性。根据这一模型,4是有选择性的,因为一个独特的倾向的七人环dibenz [b, f] azepine一半采用皱取向,让它更适合p .囊虫酶的活性部位比人类酶的活性部位。化合物4也被分成评估的能力,和延迟的增长,p .囊虫和弓形虫文化。IC(50)的4 p囊虫营养体持续药物治疗7天后1.9 microM与以前相比观察IC(50)值> 340 microM甲氧苄氨嘧啶和0.27 microM trimetrexate。 In an assay involving [(3)H]uracil incorporation into the nuclear DNA of T. gondii tachyzoites as the surrogate endpoint for growth, the IC(50) of 4a after 5 h of drug exposure was 0.077 microM. The favorable combination of potency and enzyme selectivity shown by 4a suggests that this novel structure may be an interesting lead for structure-activity optimization.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
[N - (2, 4-DIAMINOPTERIDIN-6-YL)甲基]-DIBENZ [B, F] AZEPINE	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	12	N /一个	N /一个	细节
[N - (2, 4-DIAMINOPTERIDIN-6-YL)甲基]-DIBENZ [B, F] AZEPINE	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	210年	N /一个	N /一个	细节
[N - (2, 4-DIAMINOPTERIDIN-6-YL)甲基]-DIBENZ [B, F] AZEPINE	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	43	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	2700年	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	12000年	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	190年	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	42	N /一个	N /一个	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	10	N /一个	N /一个	细节