合成、antifolate和古典和抗肿瘤活性模2-amino-4-oxo-5-substituted-pyrrolo [2, 3 - d]嘧啶。
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Gangjee, Vidwans, Elzein E, McGuire JJ,女王科幻,Kisliuk RL
合成、antifolate和古典和抗肿瘤活性模2-amino-4-oxo-5-substituted-pyrrolo [2, 3 - d]嘧啶。
J地中海化学。2001年6月7日,44 (12):1993 - 2003。
- PubMed ID
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11384244 (在PubMed]
- 文摘
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古典和模等排的C8-N9架桥类似物的多目标antifolate LY231514合成thymidylate合成酶的抑制剂(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR),以及抗肿瘤和感染antiopportunistic代理。类似物的合成是通过适当的还原胺苯胺类与2-amino-4-oxo-5-cyanopyrrolo [2, 3 - d]嘧啶(28)乙酯皂化,紧随其后的经典模拟6。N9-methyl类似物,被从N9-H获得前体还原甲基化。在一般情况下,7 - 17模化合物相似的力量对刚地弓形虫DHFR TMP,选择性比率大于38和21个11和16日分别。这些化合物是可怜的抑制剂的卡氏肺孢子虫DHFR,大鼠肝脏DHFR。模类似物也不反对TS。经典的模拟6是一个孤立的边际抑制剂人类TS (IC50 = 46 microM)和人类DHFR (IC50 = 10 microM),然而,这是一个两个人的发展的有效抑制剂头颈部鳞状细胞癌的细胞系和CCRF-CEM人类淋巴母细胞性白血病细胞的文化,类似于LY231514对zr - 75 - 1人乳腺癌细胞系。6对MTX-resistant不同等级的评估表明,DHFR不是6的主要目标。生长抑制活性的代谢物保护研究6表明,TS是这种药物的主要目标,polyglutamyl形式的5月6日作为细胞内TS抑制剂。这些研究还表明,6的网站除了叶酸通路中的网站采取行动。