抑制卡氏肺孢子虫、刚地弓形虫和鸟结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶2,4-diamino-5 - [2-methoxy-5 - (omega-carboxyalkyloxy)苄]嘧啶:效能显著提高相对于甲氧苄氨嘧啶和物种相对于piritrexim选择性。
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Rosowsky Forsch RA,女王科幻
抑制卡氏肺孢子虫、刚地弓形虫和鸟结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶2,4-diamino-5 - [2-methoxy-5 - (omega-carboxyalkyloxy)苄]嘧啶:效能显著提高相对于甲氧苄氨嘧啶和物种相对于piritrexim选择性。
J医学杂志。2002年1月3;45 (1):233 - 41。
- PubMed ID
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11754594 (在PubMed]
- 文摘
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4-diamino-5一系列从没2日—[2-methoxy-5-alkoxybenzyl]嘧啶(3 A e)和2,4-diamino-5 - [2-methoxy-5 - (omega-carboxyalkyloxy)苄]嘧啶(3 f - k)的8个亚甲基烷氧基或omega-carboxyalkyloxy侧链合成和测试能力抑制部分纯化二氢叶酸还原酶(DHFR)卡氏肺孢子虫(Pc),刚地弓形虫(Tg),鸟结核分枝杆菌(Ma)和大鼠肝脏和两个标准抑制剂相比,甲氧苄氨嘧啶(1)和piritrexim药物(2)。后者是极其有力但显示明显偏好哺乳动物DHFR绑定,而前者是非常挑剔的寄生虫酶抑制剂微弱得多。底层策略的合成化合物3 a - k是一种混合结构体现1和2的一些功能可能拥有更良好的结合强度和选择性比父类药物。类似物3 f - k的选择是基于认为酸性omega-carboxyl集团可能会优先与基本交互中心DHFR的活性部位的寄生虫种类相对于哺乳动物DHFR的活性部位。此外,omega-carboxyl集团预计将提高水溶性相对于1或2。在标准化的光度法测定二氢叶酸衬底和NADPH作为辅因子,2,4-diamino-5 - [(2-methoxy-4-carboxybutyloxy)苄]嘧啶(3 g)抑制Pc DHFR IC(50)为0.049 microM和老鼠DHFR microM IC(50)的3.9。其效力对Pc DHFR 140倍大于1,接近于2,及其选择性指数,定义为比集成电路(50)(大鼠肝脏)/ IC (50) (P。囊虫)8倍高于1和> 10(4)倍高于2。虽然更有力和更少的选择性比Pc DHFR对Tg,这是非常有效的以及对马DHFR高度选择性,IC(50)的0.0058 microM和一个集成电路(50)(大鼠肝脏)/ IC (50) (M。鸟结核)的比率> 600。因为这个良好的结合强度和选择性相对于1和2,化合物3 g可能被视为一个有前途的领导在寻找新的抗与潜在的临床活动对p .囊虫和其他机会致病菌在艾滋病患者。必威国际app