经典和非经典，部分限制性，线性，三环5-deaza抗叶酸盐的合成。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
姜志刚，曾勇，马桂杰，李国强
经典和非经典，部分限制性，线性，三环5-deaza抗叶酸盐的合成。
中华医学化学杂志2002年11月7日;45(23):5173-81。
- PubMed ID
-
12408727 (PubMed视图］
- 摘要
-
设计并合成了7种新型2,4-二氨基-5-杂氮-6,7,8,9-四氢吡啶[3,4-g]蝶啶衍生物3-9，分别为经典和非经典、部分受限的线性三环5-杂氮抗叶酸类化合物。目的是研究5-deaza甲氨蝶呤(MTX)的C6-C9 (tau(1))和C9-N10 (tau(2))键通过从N10到C7位置的乙基桥构象限制对不同来源的二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制效力和抗肿瘤活性的影响。大多数目标化合物的合成方法是简单的五步全合成，构建三环核2,4-二氨基-5-deaza- 7h -6,7,8,9-四氢吡啶[3,4-g]蝶啶(23)，然后进行N7氮的区域选择性烷基化。生物学结果表明，与MTX或5-deaza MTX相比，经典类似物N-[4-[(2,4-二氨基-5-deaza-6,7,8,9-四氢吡啶[3,4-g]pteridin-7-基)甲基]be - nzoyl]- l -谷氨酸3的部分构象修饰不利于DHFR抑制活性和抗肿瘤活性。然而，经典的类似物3是一个更好的folypolyglutamate synthease (FPGS)底物比MTX。这些结果表明，通过N10和C7位置之间的桥梁部分受限的经典5-deaza叶酸盐保留了FPGS底物的活性，而经典三环类似物(如3)的抗肿瘤活性将受到肿瘤系统中FPGS水平的影响。有趣的是，与重组人DHFR相比，非经典类似物4-9对病原微生物DHFR表现出中等到良好的选择性。这些结果支持了这样一种观点，即去除吡瑞瑞西的5-甲基基团以及限制tau(1)和tau(2)可以转化为病原体对DHFR的选择性。