设计、合成和生物评价古典和模2-amino-4-oxo-5-substituted-6-methylpyrrolo (3 d)嘧啶双重thymidylate合成酶和二氢叶酸还原酶抑制剂。

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李Gangjee, W,杨J, Kisliuk RL

设计、合成和生物评价古典和模2-amino-4-oxo-5-substituted-6-methylpyrrolo (3 d)嘧啶双重thymidylate合成酶和二氢叶酸还原酶抑制剂。

J地中海化学。2008年1月10日,51 (1):68 - 76。Epub 2007年12月12日。

PubMed ID

18072727 (在PubMed

]

文摘

我们设计并合成了一种古典antifolate N - {4 - [(2-amino-6-methyl-4-oxo-3, 4-dihydro-5 H-pyrrolo [3 2 - d] pyrimidin-5-yl)甲基)苯甲酰}- l-glutamic酸4和11模类似物5 - 15为潜在的双重thymidylate合成酶(TS)和二氢叶酸还原酶抑制剂(DHFR)。关键中间体的合成N - (4-chloro-6-methyl-5 H-pyrrolo [3 2 - d] pyrimidin-2-yl) 2, 2-dimethylpropanamide, 29岁的各种取代基5-benzyl被附加。经典模拟4,从N-benzylation获得酯反应是deprotected,加上l-glutamate二乙酯皂化紧随其后。化合物4是一个强有力的双重抑制剂的人类TS (IC 50 = 46海里,约206倍更有效比培美曲塞)和DHFR (IC 50 = 120海里,约55比培美曲塞更有效)。模类似物是人类TS的边际抑制剂,但四个类似物显示强大的弓形虫DHFR抑制连同> 100倍比人类DHFR选择性。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
10-Propargyl-5, 8-Dideazafolic酸	Thymidylate合酶	集成电路50 (nM)	85年	7.4	30.	细节
甲氨蝶呤	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	20.	7.4	30.	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	> 340000	7.4	30.	细节