有效的双胸腺酸合成酶和二氢叶酸还原酶抑制剂:经典和非经典的2-氨基-4-氧氧-5-芳基硫代-6-甲基硫eno[2,3-d]嘧啶抗叶酸药。

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李伟，李志强

有效的双胸腺酸合成酶和二氢叶酸还原酶抑制剂:经典和非经典的2-氨基-4-氧氧-5-芳基硫代-6-甲基硫eno[2,3-d]嘧啶抗叶酸药。

中华医学化学杂志，2008年9月25日;51(18):5789-97。doi: 10.1021 / jm8006933。

PubMed ID

18800768 (PubMed视图

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摘要

N-{4-[(2-氨基-6-甲基-4-氧-3,4-二氢噻吩[2,3- d]嘧啶-5-基)磺酰]苯甲酰}- l-谷氨酸(4)和9种非经典类似物5-13被合成为潜在的双胸腺酸合成酶(TS)和二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂。合成的关键中间体是2-氨基-6-甲基thieno[2,3-d]嘧啶-4(3 H)- 1(16)，经Ullmann反应，将其转化为5-溴取代化合物17，得到5-13。苯甲酸衍生物19与l -谷氨酸二乙酯偶联并皂化合成了经典的类似物4。化合物4是迄今为止已知的最有效的人类TS (IC 50 = 40 nM)和人类DHFR (IC 50 = 20 nM)的双重抑制剂。非经典类似物5- 13对人TS具有中等效力，IC 50值为0.11至4.6微米。4-硝基苯类似物7是非经典系列中最有效的化合物，表现出对人类TS和DHFR的有效双重抑制活性。本研究表明，5-取代的2-氨基-4-氧氧-6-甲基噻吩[2,3-d]嘧啶支架高度有利于双重人TS-DHFR抑制活性。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
10-Propargyl-5, 8-Dideazafolic酸	Thymidylate合酶	IC 50 (nM)	85	N/A	N/A	细节
甲氨蝶呤	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	20.	N/A	N/A	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	> 320000	N/A	N/A	细节