经典和非经典2-氨基-4-氧氧-5-取代6-乙基噻吩[2,3-d]嘧啶作为双胸苷合酶和二氢叶酸还原酶抑制剂和潜在的抗肿瘤药物的设计、合成和x射线晶体结构。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
江吉A，李W, Kisliuk RL, Cody V, Pace J, Piraino J, Makin J
经典和非经典2-氨基-4-氧氧-5-取代6-乙基噻吩[2,3-d]嘧啶作为双胸苷合酶和二氢叶酸还原酶抑制剂和潜在的抗肿瘤药物的设计、合成和x射线晶体结构。
中华医学杂志2009年8月13日;52(15):4892-902。doi: 10.1021 / jm900490a。
- PubMed ID
-
19719239 (PubMed视图］
- 摘要
-
合成了N-{4-[(2-氨基-6-乙基-4-氧氧-3,4-二氢噻吩[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代]苯甲酰}- l-谷氨酸2和13个非经典类似物2a-2m，作为潜在的双胸腺酸合成酶(TS)和二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂和抗肿瘤药物。合成的关键中间体是2-氨基-6-乙基-5-碘硫eno[2,3-d]嘧啶-4(3H)- 1,7，其5位上有各种芳基硫醇。8与l -谷氨酸二乙酯偶联，皂化得到2。2和1(2的6-甲基类似物)、DHFR和NADPH的x射线晶体结构首次表明thieno[2,3-d]嘧啶环以“叶酸”模式结合。化合物2对人TS (IC50 = 54 nM)和人DHFR (IC50 = 19 nM)具有良好的双重抑制作用，对培养的肿瘤细胞具有纳摩尔的GI50值。与6-甲基类似物1相比，2中的6-乙基取代提高了效力(2-3个数量级)以及体外肿瘤抑制谱。一些非经典类似物是刚地弓形虫DHFR的有效选择性抑制剂。