抑制人肝细胞色素p - 4502d6药效团的开发:分子建模和抑制研究。

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斯特罗博，冯·克鲁德纳，斯托克伊格特，葛恩格里希，沃尔夫

抑制人肝细胞色素p - 4502d6药效团的开发:分子建模和抑制研究。

中华医学化学杂志1993年4月30日;36(9):1136-45。

PubMed ID

8487254 (查看PubMed

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摘要

为了深入了解细胞色素P-450 2D6对抑制剂的特异性，使用强竞争抑制剂建立了一个初步的药效团模型。由于Ajmalicine(1)结构刚性，因此选择其为已知最强抑制剂(Ki = 3 nM)作为模板。通过对ajmalicine(1)和quinidine(9)的衍生物进行抑制研究，验证了初步的药效团模型。选择Bufuralol(18)作为底物，用高效液相色谱分离代谢产物1′-羟基Bufuralol(19)。在证明用微粒体获得的Ki值与用含有纯化细胞色素P-450 2D6的重组单加氧酶系统获得的Ki值一致后，所有的孵育都使用人肝微粒体进行。观察到Ki值在0.005到100微米之间的巨大差异。被测化合物的低能构象符合初步药效团模型。通过对这些化合物的空间和电子性质的分析，确定了最终的药效团模型。特征性质是氮原子上带正电荷和平坦的疏水区，疏水区平面几乎垂直于N-H轴，最大延伸到距氮原子7.5 a的距离。抑制性强的化合物在距离氮原子4.8 ~ 5.5 A和6.6 ~ 7.5 A的相反方向，有额外的具有负分子静电势和氢键受体性质的官能团。强和弱抑制剂的叠加导致了排除体积图的定义。 Compounds that required additional space were not inhibitors. This is apparently the first pharmacophore model for inhibitors of a cytochrome P-450 enzyme and offers the opportunity to classify compounds according to their potency of inhibition. Adverse drug interactions which occur when both substrates and inhibitors of cytochrome P-450 2D6 are applied may be predicted.

引用本文的药库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
氯丙嗪	细胞色素P450 2D6	Ki (nM)	7000	N/A	N/A	细节
奎宁	细胞色素P450 2D6	Ki (nM)	15000	N/A	N/A	细节
奎宁	细胞色素P450 2D6	Ki (nM)	4600	N/A	N/A	细节
奎宁	细胞色素P450 2D6	Ki (nM)	5500	N/A	N/A	细节
奎宁	细胞色素P450 2D6	Ki (nM)	21000	N/A	N/A	细节
育亨宾	细胞色素P450 2D6	Ki (nM)	520	N/A	N/A	细节
育亨宾	细胞色素P450 2D6	Ki (nM)	180	N/A	N/A	细节
育亨宾	细胞色素P450 2D6	Ki (nM)	190	N/A	N/A	细节
育亨宾	细胞色素P450 2D6	Ki (nM)	140	N/A	N/A	细节
育亨宾	细胞色素P450 2D6	Ki (nM)	230	N/A	N/A	细节