具有构象限制性侧链的选择性雌激素受体调节剂。erα选择性四氢异喹啉配体的合成及构效关系。

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Renaud J, Bischoff SF, Buhl T, Floersheim P, Fournier B, Geiser M, Halleux C, Kallen J, Keller H, Ramage P

具有构象限制性侧链的选择性雌激素受体调节剂。erα选择性四氢异喹啉配体的合成及构效关系。

中华医学化学杂志2005 1月27日;48(2):364-79。

PubMed ID

15658851 (PubMed视图

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摘要

我们在此披露了四氢异喹啉系列的雌激素受体α (erα)选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的发现，该调节剂包含新的构象受限侧链，以取代典型的氨基乙氧基SERMs残基。分子建模研究结合erα配体结合域(LBD)与雷洛西芬的x射线晶体结构(7)表明，二氮癸啉部分是SERM侧链的可行模拟物。在此基础上，我们的先导化合物60的哌啶基乙氧基部分被二氮癸啉亚基取代，从而得到了新的四氢异喹啉29。配体29除了在雌激素反应元件和MCF-7实验中表现出与母体化合物60类似的ERalpha的结合亲和力和拮抗特性外，在MCF-7实验中，在缺乏17 β -雌二醇的情况下，配体29表现出减少的激动剂行为。这些数据表明，29可能具有在体内预防/治疗乳腺癌的潜力，这一特征在寻求激素替代疗法的安全替代品时特别具有吸引力。在在大鼠身上进行的药代动力学实验中，29显示出有趣的特征，其生物利用度为49%。我们还揭示了29与ERalpha-LBD配合物的x射线晶体结构，揭示了29在两个手性中心的首选构型以及它与受体相互作用的细节。最后，我们的构效关系研究表明，其他具有约束侧链的类似物保留了效力和拮抗活性，并且3-OH取代苯基d环增加了一组含哌嗪基配体的选择性，有利于ERalpha而不是ERbeta。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
1 - [4 - (Octahydro-Pyrido [1, a] Pyrazin-2-Yl)苯基]2-phenyl-1, 2, 3, 4-Tetrahydro-Isoquinolin-6-Ol	雌激素受体	IC 50 (nM)	63	7.4	22	细节
1 - [4 - (Octahydro-Pyrido [1, a] Pyrazin-2-Yl)苯基]2-phenyl-1, 2, 3, 4-Tetrahydro-Isoquinolin-6-Ol	雌激素受体	EC 50 (nM)	23.2	7.4	22	细节
2-Phenyl-1 - [4 - (2-Piperidin-1-Yl-Ethoxy)苯基]1,2,3,4-Tetrahydro-Isoquinolin-6-Ol	雌激素受体	IC 50 (nM)	19	7.4	22	细节
2-Phenyl-1 - [4 - (2-Piperidin-1-Yl-Ethoxy)苯基]1,2,3,4-Tetrahydro-Isoquinolin-6-Ol	雌激素受体	EC 50 (nM)	16.5	7.4	22	细节
雌二醇	雌激素受体	IC 50 (nM)	28	7.4	22	细节
雌二醇	雌激素受体	IC 50 (nM)	24	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体	IC 50 (nM)	22	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体	EC 50 (nM)	2.4	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体	IC 50 (nM)	260	7.4	22	细节
雷洛昔芬	雌激素受体	EC 50 (nM)	341	7.4	22	细节
它莫西芬	雌激素受体	EC 50 (nM)	622	7.4	22	细节
它莫西芬	雌激素受体	EC 50 (nM)	> 1000	7.4	22	细节