机体的影响prenyltransferase抑制剂AZD3409对RAS突变细胞系。
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多伊奇Cengel KA, E,斯蒂芬斯TC,花王GD, Bernhard EJ Voong KR
机体的影响prenyltransferase抑制剂AZD3409对RAS突变细胞系。
癌症医学杂志。2006年9月,5 (9):1206 - 10。Epub 2006年9月11日。
- PubMed ID
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16969121 (在PubMed]
- 文摘
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在H -突变,N - k - ras基因和位点是人类癌症中最常见的基因改变。在这项研究中,我们调查的影响AZD3409,一部小说,peptidomimetic prenyltransferase抑制剂(PTI),与ras突变等位基因细胞的辐射敏感性。AZD3409,由阿斯利康,抑制金合欢和geranylgeranyl转移酶在细胞自由系统。AZD3409抑制多种人类癌症细胞系的生长,包括细胞表达突变等位基因的K - H - ras和耐受性良好,口服药物健康志愿者在第一阶段的临床试验。我们曾表明,PTI radiosensitize人类和啮齿动物癌症细胞系表达RAS激活。我们评估的能力AZD3409 radiosensitize人类癌症细胞株体内和体外和RAS激活状态的蛋白质在细胞治疗。裸小鼠移植瘤模型一旦每日口服AZD3409 PSN-1 MiaPaCa-2人类胰腺癌k - ras基因表达突变异种移植耐受良好,可能性大大增加导致减少克隆细胞照射后细胞存活率。同样,AZD3409减少克隆细胞存活细胞中表达或突变的K - H - ras体外。我们下一个检查AZD3409的影响的处理和激活K - h。AZD3409-mediated放射线增减,体内和体外,与降低h - k - ras基因处理没有可检测的影响处理。 RAS activation assays show that the decreased H-RAS processing is accompanied by decreased H-RAS activation in cell lines with mutations in either K- or H-ras. However, no decrease in K-RAS activation was detected. Thus, radiosensitization of human cancer cells that express mutated K-RAS occurred under conditions where AZD3409 inihibits the activation of farneyslated H-RAS, but did not inhibit K-RAS activation.
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