集成在硅3 d模型驱动的发现了一本小说,有力,选择性amidosulfonamide 5-HT1A受体激动剂(插件可以- 00023)治疗焦虑和抑郁。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
贝克尔OM,陈Dhanoa DS,马兰士Y, D, Shacham年代,Cheruku年代,菲,莫汉蒂P, Fichman M, Sharadendu, Nudelman R,考夫曼M Noiman年代
集成在硅3 d模型驱动的发现了一本小说,有力,选择性amidosulfonamide 5-HT1A受体激动剂(插件可以- 00023)治疗焦虑和抑郁。
J医疗化学2006 6月1;49 (11):3116 - 35。
- PubMed ID
-
16722631 (在PubMed]
- 文摘
-
我们报告的发现一本小说,有力,和选择性amidosulfonamide nonazapirone 5-HT1A受体激动剂治疗焦虑和抑郁,现在III期临床试验的广泛性焦虑障碍(GAD)。发现20 m(插件可以- 00023),N - {3 - [4 - (4-cyclohexylmethanesulfonylaminobutyl) piperazin-1-yl]苯基}乙酰胺,及其备份化合物,跟着一个新的范例,推动整个探索过程在计算机方法和无缝地集成计算化学与药物化学,导致快速发现时间表。项目达到临床试验在不到2年从起始,支出小于6个月的铅优化只有31个化合物的合成。在本文中,我们详细的整个探索过程,开始与5-HT1A使用的三维结构进行建模预测方法,然后执行在硅片筛选结构导致1 nM先导化合物的发现(8),先导化合物优化策略设计了基于硅片后通过一个在silico-driven优化3 d模型和实现过程,迅速克服选择性问题(5-HT1A vs alpha1-adrenergic受体亲和力)和潜在的心血管问题(hERG绑定),导致临床化合物。最后我们报告关键体内临床前和第一阶段临床资料20 m耐受性,药物动力学和药效学表明,这些有利的结果的属性的直接结果归因于复合在合理的基于结构的发现过程。我们相信这是第一个例子,第三阶段的候选药物发现和优化,从开始到结束,在网上使用基于模型的方法作为主要的工具。