(2R)- n-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2-[(1R)-3,3-二氟环环烷基]-2-羟基-2-苯乙酰胺的药理性质:一种具有M(2)-保留拮抗活性的新型毛甘酸拮抗剂。

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广濑H，青木I，木村T，藤川T, Numazawa T，佐佐木K，佐藤A，长谷川T，西木部M，三谷M，大竹N，梅斯T，野口K

(2R)- n-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2-[(1R)-3,3-二氟环环烷基]-2-羟基-2-苯乙酰胺的药理性质:一种具有M(2)-保留拮抗活性的新型毛甘酸拮抗剂。

中华药物学杂志2001 5月;297(2):790-7。

PubMed ID

11303071 (PubMed视图

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摘要

我们评价了(2R)- n-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2-[(1R)-3,3-二氟环戊基]-2-羟基y-2-苯乙酰胺(化合物A)的药理特征，它是一种具有M(2)-保留拮抗活性的新型毒蕈碱受体拮抗剂。化合物A抑制[(3)H]NMS与克隆的人毒蕈碱m1、m2、m3、m4和m5受体的结合，K(i)值(nM)分别为1.5、540、2.8、15和7.7。在离体大鼠组织中，化合物A抑制卡威酚诱导的反应，对气管(K(B) = 1.2 nM)的选择性是心房(K(B) = 650 nM)的540倍。在大鼠体内实验中，化合物A抑制乙酰胆碱诱导的支气管收缩和心动过缓，静脉ED(50)值分别为0.022 mg/kg和>/=10 mg/kg。此外，在犬中，化合物A (0.1-1 mg/kg p.o.)剂量依赖性地改变了甲胆碱浓度-呼吸阻力曲线。在小鼠中，化合物A (10mg /kg静脉注射)不能抑制氧化tremorine诱导的震颤。化合物A (3 mg/kg静脉注射)大鼠脑/血浆比(K(p))为0.13;K(p)低于东莨菪碱(1.7)和达非那新(0.24)。化合物A (3mg /kg静脉注射)对大鼠大脑皮层离体结合的抑制作用与NMS相似。这些结果表明，化合物A对M(3)受体的选择性高于M(2)受体，表现出一种强有力的口服M(3)拮抗活性，而不因脑渗透低而抑制中枢毒蕈碱受体。 It is well known that central muscarinic antagonists may have diverse CNS effects, and M(2) receptors regulate cardiac pacing and act as autoreceptors in the lung and bladder. Thus, compound A may have fewer cardiac or CNS side effects than nonselective compounds.

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Darifenacin	毒蕈碱乙酰胆碱受体M1	Ki (nM)	5.5	N/A	N/A	细节
Darifenacin	毒蕈碱乙酰胆碱受体M2	Ki (nM)	47	N/A	N/A	细节
Darifenacin	毒蕈碱乙酰胆碱受体M3	Ki (nM)	0.84	N/A	N/A	细节
Darifenacin	毒蕈碱乙酰胆碱受体M4	Ki (nM)	8.6	N/A	N/A	细节