内皮素拮抗剂Pyrrolidine-3-carboxylic酸。2。Sulfonamide-based ETA / ETB混合拮抗剂。

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Jae HS,韦恩M, Dixon DB,沼泽KC,阮B, Opgenorth TJ·冯·Geldern太瓦

内皮素拮抗剂Pyrrolidine-3-carboxylic酸。2。Sulfonamide-based ETA / ETB混合拮抗剂。

J地中海化学。1997年9月26日,40(20):3217 - 27所示。

PubMed ID

9379441 (在PubMed

]

文摘

当N, N-dialkylacetamide侧链的高度ETA-selective内皮素拮抗剂abt - 627 (1;(2 r, 3 r, 4 s) 2 - (4-methoxyphenyl) 4 - (1, 3-benzodioxol-5-yl) 1 - [(N, N-dibutylamino)羧基)甲基]pyrrolidine-3-carboxylic酸;取而代之的是N - 147627), S-dialkylsulfonamidoethyl,合成类似物保留η亲和力,但表现出实质性的ETB亲和力。结构活性研究表明,修改两个烷基组的长度,在甲氧苯基环上的取代,是重要的在这个“平衡”优化拮抗剂概要文件。特别是N-n-propyl组的组合,一个S-alkyl 4 - 6个碳链的长度,和一个氟原子邻位的芳甲基化合物提供了sub-nanomolar亲和力的受体亚型,与ETA / ETB比率接近于1。许多这些化合物也表现出口服生物利用度(老鼠)在30 - 50%范围内,大量的血浆半衰期。这些有力的受体结合平衡剖面和补充了埃塔选择性观察口服生物利用率化合物1。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Atrasentan	Endothelin-1受体	集成电路50 (nM)	0.034	N /一个	N /一个	细节
应用波生坦	内皮素a受体	Ki (nM)	340年	N /一个	N /一个	细节
应用波生坦	Endothelin-1受体	Ki (nM)	6.5	N /一个	N /一个	细节