桥地区差异对antifolate的影响和抗肿瘤活性的古典5-substituted 2, 4-diaminofuro [2, 3 - d]嘧啶。
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Gangjee, Devraj R, McGuire JJ, Kisliuk RL
桥地区差异对antifolate的影响和抗肿瘤活性的古典5-substituted 2, 4-diaminofuro [2, 3 - d]嘧啶。
J地中海化学。1995年9月15日,38 (19):3798 - 805。
- PubMed ID
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7562910 (在PubMed]
- 文摘
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变化的桥梁我们先前描述的杂环和p-aminobenzoyl-L-glutamate部分经典2,4-diaminofuro [2, 3 - d]嘧啶1和2被报道为二氢叶酸还原酶抑制剂(DHFR)和thymidylate合成酶(TS)和作为抗肿瘤剂。专门ch2ch2 -CH2NHCH2,桥接物,N - [4 - (2 - (2, 4-diaminofuro [2, 3 - d] pyrimidin-5-yl)乙基)苯甲酰)-L-glutamic酸(3)和N - [4 - ((N - [(2, 4-diaminofuro [2, 3 - d] pyrimidin-5-yl)甲基)氨基)甲基)苯甲酰)-L-glutamic酸(4),分别是合成的。通过维蒂希反应得到化合物3的tributylphosphonium盐2,4-diamino-5——(chloromethyl) furo [2, 3 - d]嘧啶甲基4-formylbenzoate(5)和(6)其次是减少和耦合与L-glutamic酸二乙酯。化合物4的亲核取代合成丙二酸二乙酯与5 N -[4 -(氨甲基)苯甲酰]-L-glutamate(15)和皂化。类似物都是评估在体外的抑制剂DHFRs(重组)人类,人类CCRF-CEM细胞和干酪乳杆菌。化合物3显示中度活动(IC50 10(6)(7) -10米),化合物4基本上是不活跃(IC50 10(5)米,CCRF-CEM)。的化合物也评估对TS(重组)人类和l .干酪乳杆菌和低活动(IC50 10 (5) M)。three-atom-bridged模拟4抑制人类TS有点超过甲氨蝶呤(MTX)。化合物3抑制肿瘤细胞的生长在文化(IC50 10(7)米),而4显示一个低水平的增长抑制活动。白血病CCRF-CEM细胞的生长抑制作用的化合物相似之处他们的抑制CCRF-CEM DHFR。模拟3是一个很好的底物对人类folylpolyglutamate合成酶(台塑)源自CCRF-CEM细胞(8.5公里microM)。 Further evaluation of the growth inhibitory activity of 3 against the MTX-resistant subline of CCRF-CEM cells (R30dm) with decreased FPGS indicated that poly-gamma-glutamylation was important for its action. Protection studies with 3 in the FaDu squamous cell carcinoma cell line indicated that inhibition was completely reversed by leucovorin [(6R,S-5-formyltetrahydrofolate] or by a combination of thymidine and hypoxanthine, suggesting an antifolate effect directed at DHFR.