侧链改性5-deazafolate和5-deazatetrahydrofolate类似物作为哺乳动物folylpolyglutamate合成酶和甘氨酰胺核苷酸formyltransferase抑制剂:合成和体外生物评估。
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Rosowsky Forsch RA,帝国VE、Freisheim JH,莫兰RG
侧链改性5-deazafolate和5-deazatetrahydrofolate类似物作为哺乳动物folylpolyglutamate合成酶和甘氨酰胺核苷酸formyltransferase抑制剂:合成和体外生物评估。
J地中海化学。1992年5月1日,35 (9):1578 - 88。
- PubMed ID
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1578484 (在PubMed]
- 文摘
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5-Deazafolate和5-deazatetrahydrofolate (DATHF)类似物与谷氨酸侧链取代homocysteic酸(HCysA) 2-amino-4-phosphonobutanoic酸(APBA)和鸟氨酸(内在的)合成一个大程序的一部分针对folylpolyglutamate合成酶抑制剂(台塑)作为探针台塑活跃的网站,作为潜在的治疗药物。四氢化化合物也感兴趣的non-polyglutamatable嘌呤生物合成的酶的抑制剂甘氨酰胺核苷酸formyltransferase (GARFT)。还原耦合N2-acetamido-6-formylpyrido [2, 3 - d] pyrimidin-4 (3 h)——与4-aminobenzoic酸,其次是N10-formylation、混酐缩合合成N2-acetyl-N10-formyl-5——deazapteroic与L-homocysteic酸,酸与氢氧化钠和删除N2-acetyl和N10-formyl组,给予N - (5-deazapteroyl) -L-homocysteic酸(5-dPteHCysA)。混酐冷凝N2-acetyl-N10-formyl——5-deazapteroic酸甲基D, L-2-amino-4——(diethoxyphosphinyl)丁酸,紧随其后的是连续治疗Me3SiBr和氢氧化钠,D, l2 - [(5-deazapteroyl)氨基]4-phosphonobutanoic酸(5-dPteAPBA)。氢氧化钠治疗导致保留膦酸酯乙酯组的一部分。催化加氢N2-acetyl-N10-formyl-5-deazapteroic酸混合酸酐交替的凝结与甲基L-homocysteate去氢氧化钠提供N - (5、6、7, 8-tetrahydro-5-deazapteroyl) -L-homocysteic酸(5-dH4PteHCysA)。类似化学从甲基D, L-2-amino-4——(diethoxyphosphinyl)丁酸和甲基Nδ- (benzyloxycarbonyl) -L-ornithinate了D, l2 - [(8-tetrahydropteroyl 5-deaza-5 6 7)氨基]4-phosphonobut另ic (5-dH4Pte-APBA)和Nα-酸(8-tetrahydropteroyl 5-deaza-5 6 7) -L-ornithine (5-dH4PteOrn),分别。小鼠肝脏台塑的5-deazafolate类似物是抑制剂,和DATHF类似物抑制台塑鼠标和鼠标GARFT白血病细胞。类似物与HCysA单APBA侧链不太活跃台塑抑制剂比包含unesterified gamma-PO (OH) 2组,和他们与酶的交互变量folyl衬底上的非竞争性。相比之下,内在的和APBA类似遵守竞争性抑制动力学和更有力,Ki值低至30 nM。 Comparison of the DATHF analogues as GARFT inhibitors indicated that the Orn side chain diminished activity relative to DATHF, but that the compounds with gamma-sulfonate or gamma-phosphonate substitution retained activity, with Ki values in the submicromolar range. The best GARFT inhibitor was the 5-dH4PteAPBA diastereomer mixture, with a Ki of 47 nM versus 65 nM for DATHF. None of the compounds showed activity against cultured WI-L2 or CEM human leukemic lymphoblasts at concentrations of up to 100 microM.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)