甲氨蝶呤的类似物和氨喋呤gamma-methylene和gamma-cyano谷氨酸侧链的替换:合成和体外生物活性。
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Rosowsky,巴德H, Freisheim JH
甲氨蝶呤的类似物和氨喋呤gamma-methylene和gamma-cyano谷氨酸侧链的替换:合成和体外生物活性。
J医学杂志。1991年1月,34 (1):203 - 8。
- PubMed ID
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1992118 (在PubMed]
- 文摘
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类似物的甲氨蝶呤(MTX)和氨喋呤(AMT)的修改在gamma-position谷氨酸合成了侧链,评为二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂和肿瘤细胞生长抑制剂。Condesations 4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroic酸(mAPA)与二甲基DL-4-methyleneglutamate phosphorocyanidate二乙酯的存在(DEPC)其次是碱性水解产生N - (4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroyl) -DL-4-methyleneglutamic酸(gamma-methyleneMTX)。冷凝4-amino-4-deoxy-N10-formylpteroic酸(fAPA) dimethyl-DL-4-methyleneglutamate carboxylic-carbonic混合酸酐法产生N-4-amino-4-deoxypteroyl) -DL-4-methyleneglutamic酸(gamma-methyleneAMT)。还准备通过DEPC耦合的四种可能的非对映体的混合物N - (4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroyl) 4-cyanoglutamic酸(gamma-cyanoMTX)。必要的中间gamma-tert-butyl alpha-methyl 4-cyanoglutamate, DL-threo / DL-erythro混合物,准备从甲基N alpha-Boc-O-tosyl-L-serinate与叔丁基钠反应以其次是轻度三氟醋酸的治疗有选择地删除中银集团。MTX和AMT的gamma-methylene衍生品是有吸引力的,因为他们可能作为迈克尔受体在DHFR活性部位。gamma-CyanoMTX可能被视为一种同类的nonpolyglutamated MTX模拟gamma-fluoroMTX。gamma-methylene和gamma-cyano化合物体外生物测定数据支持的想法DHFR的活性部位,已经闻名的容忍能力修改gamma-carboxyl群MTX和AMT,同样可以适应替换gamma-carbon本身。