2,4-二氨基氨基-5-取代喹唑啉类药物是人二氢叶酸还原酶(22位位点定向突变)和卡氏肺孢子虫和刚地弓形虫二氢叶酸还原酶的抑制剂。

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Rosowsky A, Mota CE, Queener SF, Waltham M, Ercikan-Abali E, Bertino JR

2,4-二氨基氨基-5-取代喹唑啉类药物是人二氢叶酸还原酶(22位位点定向突变)和卡氏肺孢子虫和刚地弓形虫二氢叶酸还原酶的抑制剂。

中华医学化学杂志1995 3月3日;38(5):745-52。

PubMed ID

7877140 (PubMed视图

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摘要

2,4-二氨基喹唑啉抗叶酸盐在5位具有亲脂性侧链，在一种情况下具有经典的(对氨基苯甲酰)- l -谷氨酸侧链，它们被合成为人类二氢叶酸还原酶(DHFR)位点定向突变体的潜在选择性抑制剂，该突变体在22位含有苯丙氨酸而不是亮氨酸。这种突变酶对经典抗叶酸甲氨蝶呤(MTX)的抗性大约是天然酶的100倍，但对非经典抗叶酸吡曲瑞西(PTX)和三甲氨蝶呤(TMQ)显示出最小的交叉抗性。尽管它们的效力远不如三甲喋呤和吡瑞瑞辛，但亲脂性5-取代类似物都被发现与突变型DHFR的结合比与野生型酶的结合要好大约10倍。与MTX相比，具有经典(对氨基苯甲酰)- l -谷氨酸侧链的类似物的效力同样减弱，但其与两种DHFR物种的结合亲和力的差异仅为5倍。因此，通过在抗叶酸分子中进行细微的结构改变，可能会由于靶酶活性位点的突变改变而攻击耐药性。此外，为了验证来自卡氏肺孢子虫和刚地弓形虫的DHFR可能比来自哺乳动物细胞的酶具有更少的空间限制性活性位点的假设，使用该系列中的几种嗜脂类似物对卡氏肺孢子虫和刚地弓形虫还原酶进行了抑制实验，并与来自大鼠肝脏的酶进行了比较。这些类似物与卡氏疟原虫和弓形虫酶的结合弱于与大鼠酶的结合。因此，如果来自这些寄生虫的DHFR活性位点的空间限制性小于哺乳动物酶的活性位点，则不能通过将侧链从6位移到5位成功地利用这种差异。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
氨喋呤	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	0	N/A	N/A	细节
氨喋呤	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	0.21	N/A	N/A	细节
甲氨蝶呤	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	0	N/A	N/A	细节
甲氨蝶呤	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	0.11	N/A	N/A	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	33	N/A	N/A	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	38	N/A	N/A	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	83	N/A	N/A	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	Ki (nM)	13	N/A	N/A	细节