C9-methyl替换和C8-C9构象限制antifolate和抗肿瘤活性的古典5-substituted 2, 4-diaminofuro [2, 3 - d]嘧啶。

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Gangjee,曾庆红Y, McGuire JJ, Kisliuk RL

C9-methyl替换和C8-C9构象限制antifolate和抗肿瘤活性的古典5-substituted 2, 4-diaminofuro [2, 3 - d]嘧啶。

J地中海化学。2000年8月10日,43(16):3125 - 33所示。

PubMed ID

10956221 (在PubMed

]

文摘

N - [4 - [1-methyl-2 - (2, 4-diaminofuro [2, 3 - d] pyrimidin-5-yl)乙基)苯甲酰)-L-glutamic酸(5)和E - C8-C9构象上限制和Z-isomers设计并合成(6和7)为了调查的影响纳入一个甲基的C9 C8-C9桥的位置和构象限制的N - [4 - (2 - (2, 4-diaminofuro [2, 3 - d] pyrimidin-5-yl)乙基)苯甲酰)-L-glutamic酸(1)对二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制活性和抗肿瘤活性。的化合物被维蒂希反应合成2,4-diamino-5——(chloromethyl) furo [2, 3 - d]嘧啶与乙4-acetylbenzoate其次是催化还原、水解和标准肽与二乙基L-glutamate耦合。生物的结果表明,添加9-methyl集团C8-C9大桥,如5,增加重组人类(rh) DHFR抑制能力(IC (50) = 0.42 microM)以及效力在文化对肿瘤细胞的生长抑制(CCRF-CEM EC(50) = 29海里,A253 EC (50) = 28.5 nM,和FaDu EC(50) = 17.5海里)与9-desmethyl模拟1。然而,构象上限制4:1 Z / E 7和6比5少有效的化验,和纯采用6基本上是不活跃的。这三个经典的类似物也被评为抑制剂的干酪乳杆菌,大肠杆菌,鼠和rh thymidylate合成酶(TS)和被发现是软弱的抑制剂。所有三个类似物5 - 7是好的基质对人类folylpolyglutamate合成酶(台塑)。这些数据表明,台塑桥地区相对宽容不同的构象。细胞毒性的进一步评估5和7甲氨蝶呤(MTX)防CCRF-CEM细胞不同等级建议polyglutamylation至关重要的作用机制。代谢物的保护研究5牵连DHFR作为主要的细胞内的目标。化合物5显示胃肠道(50)值在10(9)-10(7)范围在30多个肿瘤细胞系的文化。

DrugBank数据引用了这篇文章

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
10-Propargyl-5, 8-Dideazafolic酸	Thymidylate合酶	集成电路50 (nM)	One hundred.	N /一个	N /一个	细节
10-Propargyl-5, 8-Dideazafolic酸	Thymidylate合酶	集成电路50 (nM)	150年	N /一个	N /一个	细节
10-Propargyl-5, 8-Dideazafolic酸	Thymidylate合酶	集成电路50 (nM)	55	N /一个	N /一个	细节
甲氨蝶呤	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	22	N /一个	N /一个	细节