合成和生物评价小说2,4-diaminoquinazoline衍生品作为SMN2子活化剂的潜在治疗脊髓性肌萎缩。
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瑟蒙德J, Butchbach我Palomo M,皮斯B,饶,比德尔L, Keyvan M, Pai G, Mishra R, Haraldsson M, Andresson T, Bragason G, Thosteinsdottir M, Bjornsson JM, Coovert DD,自治市啊,轮床上我,辛格J
合成和生物评价小说2,4-diaminoquinazoline衍生品作为SMN2子活化剂的潜在治疗脊髓性肌萎缩。
J地中海化学。2008年2月14日,51 (3):449 - 69。doi: 10.1021 / jm061475p。2008年1月19日Epub。
- PubMed ID
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18205293 (在PubMed]
- 文摘
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近端脊髓性肌萎缩(SMA)是一种常染色体隐性疾病的特点是在脊髓运动神经元的死亡是由于删除和/或突变的运动神经元生存基因(SMN1)。毗邻SMN1是数量可变的SMN2基因的副本。这两个基因本质上由单个核苷酸不同,导致大多数的RNA转录SMN2缺乏外显子7。尽管SMN1和SMN2 Smn蛋白氨基酸序列编码相同,SMN2的SMN1和不正确的拼接结果,Smn蛋白水平不足的运动神经元的生存。治疗药物化学的努力目标是识别SMN2启动子的小分子催化剂,通过调控基因转录,会产生大量的全长Smn蛋白。我们最初的药物化学努力探索一系列基于C5取代苄醚2,4-diaminoquinazoline衍生品被发现SMN2启动子的强有力的催化剂;然而,抑制DHFR被证明是一个不相干的活动与ATP耗竭。我们使用structure-guided方法克服DHFR抑制同时保留SMN2启动子的激活。铅化合物11日被认定为有高效力(EC50 = 4海里)和2.3倍SMN2启动子的感应。化合物11一个拥有理想的药品属性,包括优秀的大脑暴露和长半衰期口服给药后小鼠。 The piperidine compound 11a up-regulated expression of the mouse SMN gene in NSC-34 cells, a mouse motor neuron hybrid cell line. In type 1 SMA patient fibroblasts, compound 11a induced Smn in a dose-dependent manner when analyzed by immunoblotting and increased the number of intranuclear particles called gems. The compound restored gems numbers in type I SMA patient fibroblasts to levels near unaffected genetic carriers of SMA.