合成和评价构象上限制N - [2 - (3 4-dichlorophenyl)乙基]-N-methyl-2——(1-pyrrolidinyl)乙胺西格玛受体。2。哌嗪类、双环胺、桥接双环胺和其他化合物。

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他XS,德哥BR Linders JT, Dominguez C,顾ZQ,威廉姆斯W,鲍文WD

合成和评价构象上限制N - [2 - (3 4-dichlorophenyl)乙基]-N-methyl-2——(1-pyrrolidinyl)乙胺西格玛受体。2。哌嗪类、双环胺、桥接双环胺和其他化合物。

J地中海化学。1993年8月6日,36 (16):2311 - 20。

PubMed ID

8360875 (在PubMed

]

文摘

我们之前研究的延续(j .地中海,化学。1992年,35岁,4334 - 4343年)我们构象上限制了sigma-receptor配体2 - (1-pyrrolidinyl) - n - [2 - (3 4-dichlorophenyl)乙基]-N-methylethylamine(1)通过将它纳入一系列同源哌嗪类3 - 9和homopiperazines 10和11,diazabicyclononanes癸烷、桥头堡bicyclooctanes和壬烷以及其他杂项的化合物。sigma-Receptor绑定亲和力得到使用[3 h](+)镇痛新几内亚猪脑膜σ1网站。研究表明,氮孤对取向哌嗪类中提供最强的绑定交互。其他氮孤对方向或化合物代表可能交错的构象(如4 - [2 - (3 4-dichlorophenyl)乙基]1,4-diazabicyclo[3.2.2]壬烷(16)]显示非常弱的σ交互。绑定数据的比较不同的n -同系物的1与1 - [2 - (3 4-dichlorophenyl)乙基]4-alkylpiperazines表明1的两个氮原子在反对另一个工作空间体积的敏感性。1,高亲和力的4-diazabicyclo安装[4.3.0]壬烷12表明这些可能近似甲基吡咯烷环构象中发现1时绑定到西格玛受体。化合物12展出4倍选择性支持(+)-12。6的合成,7-dichloro-2 - [(2 - (1-pyrrolidinyl)乙基)氨基)萘满(19)及其desmethyl导数20允许3的约束,4-dichlorophenyl N-methyl根1成偏转方向。绑定数据表明,这种构象在西格玛受体1支持绑定强有力的交互。sigma-Receptor Ki的范围从0.55 nM 1 - [2 - (3 4-dichlorophenyl)乙基]4-n-butylpiperazine(7)为16 654海里。 Overall comparison of the results indicate that 1 is subject to considerable conformational freedom and suggests that the sigma receptor is not subject to rigid stereochemical restraints with 1. These results add to our earlier study where we restrained 1 using simple monocyclic heterocycles.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
镇痛新	σ为靶标细胞内受体1	Ki (nM)	3.1	N /一个	N /一个	细节