对cypp -450具有抑制活性的新型双作用MDR anthranilamide调节剂的体外活性(第二部分)。
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Labrie P, Maddaford SP, Lacroix J, Catalano C, Lee DK, Rakhit S, Gaudreault RC
对cypp -450具有抑制活性的新型双作用MDR anthranilamide调节剂的体外活性(第二部分)。
生物医学化学，2007年6月1日;15(11):3854-68。Epub 2007 3月12日。
- PubMed ID
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17399990 (PubMed视图］
- 摘要
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新的anthranilamide MDR调节剂的合成和体外细胞毒性实验已经进行，以评估其对p -糖蛋白(P-gp)转运体的抑制效力。先前的研究表明，将P-gp抑制剂XR9576中氮原子(N(1)和N(2))之间的芳香族间隔基替换为乙基或丙基链对P-gp抑制效果最佳。为了证实这一观察结果，乙基或丙基连接臂被吡咯烷或脂环基团(如环己基)取代。此外，在邻氨基部分上引入了一个芳基哌嗪基和两个甲氧基，以评估它们对抗P-gp活性的影响。制备了5个分子，并在CEM/VLB500上进行了评价。所有新型邻氨基苯胺类药物的细胞毒性均高于维拉帕米，且大多数比XR9576的细胞毒性低。其中化合物5的抑制活性最强，与XR9576的抑制活性相似。有趣的是，化合物4和5的体外生物转化研究显示，与XR9576相反，化合物4和5抑制CYP3A4，一种在肠道中与P-gp共位点的酶，并通过增强许多药物(尤其是紫杉醇)的生物分布来促进肿瘤细胞的化学耐药性。在这种情况下，5可能适合进一步的药物开发。