Methoxytetrahydropyrans。一系列新的选择性和口服有效的5-lipoxygenase抑制剂。

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克劳利GC,道尔RI,爱德华兹PN,培育SJ,麦克米兰RM,沃克,Waterson D,鸟TG, Bruneau P, Giroaeau JM

Methoxytetrahydropyrans。一系列新的选择性和口服有效的5-lipoxygenase抑制剂。

J地中海化学。1992年7月10日,35 (14):2600 - 9。

PubMed ID

1321908 (在PubMed

]

文摘

调查SAR的铅(methoxyalkyl)噻唑1 - [3 - (naphth-2-ylmethoxy)苯基]1-thiazol-2-ylprop yl甲基醚(211965年1,ICI)导致了methoxytetrahydropyrans,一系列新的5-lipoxygenase (5-LPO)抑制剂以母体化合物4 - [3 - (naphth-2-ylmethoxy)苯基]4 - methoxy-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran (4 f)。在体外4 f抑制白三烯C4 (LTC4)合成zymosan-stimulated plasma-free老鼠巨噬细胞和LTB4合成- 23187刺激人体全血(microM IC50s 0.5 nM和0.07,分别)。在大鼠4 f抑制LTB4合成血液体外和zymosan-inflamed空气囊分泌物的ED50口服给药后3小时以内每个系统的10毫克/公斤。寻求更有效的口服活性化合物,策略探讨了副产品4 f减少亲油性不牺牲效能。例如,更换2-naphthyl 4 f通过各种阿扎,oxoheterocycles提供化合物的日志P是降低1.7 - -2.3单位效力在体外人全血维持或提高相对于4 f。此外,oxoheterocyclic替代化合物提供了提高口语能力和首选的化合物从这个组是6 - [[3-fluoro-5 - (4-methoxy-3, 4、5、6-tetrahydro-2H-pyran-4 - yl)苯氧基)甲基]1-methylquinol-2-one (4 y)。在体外系统,4 y抑制LT形成与IC50s老鼠巨噬细胞和人体全血microM 3 nM和0.02,分别。4 y不抑制环氧酶的合成(有限公司)产品在人类血液浓度高达500 microM 5-LPO / CO的选择性大于20000倍。大鼠4 y抑制LTB4的形成在血液体外和炎性渗出物和ED50s口服给药后3小时以内的0.9和0.3毫克/公斤,分别。4 y更有效的体外人全血和大鼠血液体外3 h比5-LPO抑制剂a - 64077或皮瓣拮抗剂mk - 886。 Based on these data 4y (ICI D2138) has been entered into development as an orally active, selective 5-LPO inhibitor for clinical evaluation in inflammatory conditions in which LTs are believed to play a role.

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
食品与	花生四烯酸5-lipoxygenase	集成电路50 (nM)	2600年	N /一个	N /一个	细节