Thiopyrano (2、3、4-cd)吲哚5-lipoxygenase抑制剂:合成、生物形象,和解决2 - [2 - (1 - (4-chlorobenzyl) 4-methyl-6 - [(5-phenylpyridin-2-yl)甲氧基]4、5 -dihydro-1H-thiopyrano [2、3、4-cd] indol-2-yl]乙氧基)丁酸。

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陈哈钦森JH, Riendeau D, Brideau C, C, Falgueyret JP, Guay J,琼斯TR, Lepine C,麦克唐纳D,麦克法兰CS, et al。

J地中海化学。1994年4月15日,37 (8):1153 - 64。

PubMed ID

8164257 (在PubMed

]

文摘

白三烯生物合成抑制剂有可能是哮喘和炎症性疾病的新疗法。最近披露的thiopyrano (2、3、4-cd)吲哚类5-lipoxygenase (5-LO)抑制剂研究特别强调了侧链轴承酸性功能。SAR的研究表明,包含杂原子(O或S)与一个alpha-ethyl取代酸导致抑制剂改善效能。最有效的抑制剂准备包含2-ethoxybutanoic酸侧链。这种化合物14 d (2 - [2 - (1 - (4-chlorobenzyl) 4-methyl-6 - [(5-phenylpyridin-2-yl) methox y] - 4, 5-dihydro-1H-thiopyrano [2、3、4-cd] indol-2-yl]乙氧基的]-butanoic酸,l - 699333),能抑制5-HPETE生产由人类5-LO和LTB4生物合成人类中性粒细胞白细胞和全血(IC50s 22纳米,microM 7海里和3.8,分别)。外消旋酒石酸14 d已被证明是功能活跃在大鼠胸膜炎模型(LTB4的抑制,ED50 = 0.65毫克/公斤,6 h预处理)和hyperreactive鼠模型antigen-induced呼吸困难(50%在2和4 h预处理抑制;0.5毫克/公斤)。此外,14 d显示良好的机能活动对antigen-induced支气管狭窄的有意识的松鼠猴(RL抑制增长的89%和68%的抑制Cdyn下降(0.1毫克/公斤,n = 3)]和有意识的绵羊模型的哮喘(静脉输液在2.5微克/公斤/分钟)。酸14 d是高度选择性的抑制剂5-LO活动的抑制人类15-LO相比,猪12-LO和ram精囊环氧酶(IC50 > 5 microM)或皮瓣绑定的竞争分析(IC50 > 10 microM)。解决14 d提供14 g,最有效的非对映异构体,抑制人类5-LO 5-HPETE生产和LTB4生物合成的人类中性粒细胞白细胞和全血IC50s 8纳米,4海里,1 microM分别。 The in vitro and in vivo profile of 14d is comparable to that of MK-0591, which has showed biochemical efficacy in inhibiting ex vivo LTB4 biosynthesis and urinary LTE4 excretion in clinical trials.

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
食品与	花生四烯酸5-lipoxygenase	集成电路50 (nM)	3500年	N /一个	N /一个	细节