克服不良CYP1A2 pyridylnaphthalene-type抑制醛固酮合酶抑制剂:影响heteroaryl衍生能力和选择性。

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海姆R,卢卡斯,Grombein厘米,里斯C, Schewe KE, Negri M, Muller-Vieira U, Birk B,哈特曼RW

克服不良CYP1A2 pyridylnaphthalene-type抑制醛固酮合酶抑制剂:影响heteroaryl衍生能力和选择性。

J地中海化学。2008年8月28日,51 (16):5064 - 74。doi: 10.1021 / jm800377h。Epub 2008 8月1。

PubMed ID

18672861 (在PubMed

]

文摘

最近,我们报道的发展有效和选择性醛固酮合酶抑制剂(CYP11B2)治疗充血性心力衰竭和心肌纤维化。这些非甾体类化合物的主要缺点是一个强烈抑制肝酶CYP1A2摘要。在目前的研究中,我们审查的杂环取代基的影响导致与萘分子结构支架克服这种不必要的副作用。取代基对CYP11B2抑制,一些诱导抑制能力大幅增加。methoxyalkyl衍生品22日和26日是最强有力的CYP11B2抑制剂到目前为止(IC50 = 0.2海里)。大多数化合物也明显歧视CYP11B2和CYP11B1之间,而CYP1A2效力大大降低了在某些情况下(例如,异喹啉衍生物30显示只有6%抑制CYP1A2 2 microM浓度)。此外,异喹啉衍生物28被证明是能够通过胃肠道,大气环流口周围的政府后雄性Wistar鼠。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
奎尼丁	细胞色素P450 2 d6	集成电路50 (nM)	14	N /一个	N /一个	细节
Sulfaphenazole	细胞色素P450 2 c9	集成电路50 (nM)	318年	N /一个	N /一个	细节
强内心百乐明	细胞色素P450 2 c19	集成电路50 (nM)	5950年	N /一个	N /一个	细节