小说醛固酮合酶抑制剂与延长碳骨架的结合ligand-based和基于结构的药物设计方法。

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小说醛固酮合酶抑制剂与延长碳骨架的结合ligand-based和基于结构的药物设计方法。

J地中海化学。2008年10月9日,51 (19):6138 - 49。doi: 10.1021 / jm800683c。Epub 2008年9月3。

PubMed ID

18763754 (在PubMed

]

文摘

药效团模型的一系列醛固酮合酶抑制剂(CYP11B2)引发化合物11和12的设计通过扩展先前建立萘分子支架(例如,在分子1和2)通过引入苯基或苄残留在第三位。这些额外的芳香一直猜测半个HY3药效基因适应新发现的疏水特性。后续对接研究精制CYP11B2蛋白质模型执行之前合成来估计该分子的抑制性能。虽然phenyl-substituted化合物11 (IC50 > 500海里)没有码头在给定的药效团约束(即。,Fe(血红素)- n(配体)交互),benzyl-substituted化合物12 (IC50 = 154海里)被发现利用先前未知的subpocket抑制剂的结合位点。通过结构优化基于药效团假说,25种新化合物合成,其中高度有效的CYP11B2抑制剂(例如,17日IC50 = 2.7海里)向最重要的steroidogenic明显的选择性和肝CYP酶。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
奎尼丁	细胞色素P450 2 d6	集成电路50 (nM)	14	N /一个	N /一个	细节
Sulfaphenazole	细胞色素P450 2 c9	集成电路50 (nM)	318年	N /一个	N /一个	细节
强内心百乐明	细胞色素P450 2 c19	集成电路50 (nM)	5950年	N /一个	N /一个	细节