一类新型选择性COX-2失活剂-2 -乙酰氧基苯基烷基硫化物的共价修饰

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Kalgutkar AS, Kozak KR, Crews BC, Hochgesang GP Jr, Marnett LJ

一类新型选择性COX-2失活剂-2 -乙酰氧基苯基烷基硫化物的共价修饰

医学化学杂志，1998,11,19;41(24):4800-18。

PubMed ID

9822550 (PubMed视图

]

摘要

迄今为止所描述的所有选择性COX-2抑制剂都是通过在底物结合位点紧密但非共价结合来抑制同种异构体的。最近，我们首次报道了一种新型失活剂2-乙酰氧基苯基庚-2-炔基硫醚选择性共价修饰COX-2 (70) (Science 1998, 280, 1268-1270)。化合物70通过乙酰化与阿司匹林乙酰化相同的丝氨酸残基，选择性地使COX-2失活。本文描述了对最初的先导化合物2-乙酰氧基苯基甲基硫醚(36)进行的广泛的构效关系(SAR)研究，从而发现了70。在具有高烷基同系物的36株中，s -烷基链的延伸导致抑制效力显著增加。2-乙酰氧基苯基硫化物的庚基链(46)具有最佳的COX-2抑制效能，在庚基链(化合物70)中引入一个三键导致效能和选择性进一步增加。与相应的烷基同系物相比，烷基类似物是更有效和选择性的COX-2抑制剂。硫化物是比相应的亚砜或砜或其他杂原子化合物更有效和选择性的COX-2抑制剂。除了抑制纯化的COX-2外，36、46和70也抑制小鼠巨噬细胞中COX-2的活性。类似物36对纯化的人COX-2具有中等效力和选择性，是小鼠巨噬细胞中COX-2活性的有效抑制剂。 Tryptic digestion and peptide mapping of COX-2 reacted with [1-14C-acetyl]-36 indicated that selective COX-2 inhibition by 36 also resulted in the acetylation of Ser516. That COX-2 inhibition by aspirin resulted from the acetylation of Ser516 was confirmed by tryptic digestion and peptide mapping of COX-2 labeled with [1-14C-acetyl]salicyclic acid. The efficacy of the sulfides in inhibiting COX-2 activity in inflammatory cells, our recent results on the selectivity of 70 in attenuating growth of COX-2-expressing colon cancer cells, and its selectivity for inhibition of COX-2 over COX-1 in vivo indicate that this novel class of covalent modifiers may serve as potential therapeutic agents in inflammatory and proliferative disorders.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
乙酰水杨酸	前列腺素G/H合成酶2	IC 50 (nM)	62500	N/A	N/A	细节