人类组胺合成和药理调查azaphthalazinone H(1)受体拮抗剂。

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Procopiou PA,布朗宁C,戈尔点,林恩SM,理查兹SA松弛RJ Sollis SL

人类组胺合成和药理调查azaphthalazinone H(1)受体拮抗剂。

地中海Bioorg化学。2012年10月15日,20 (20):6097 - 108。doi: 10.1016 / j.bmc.2012.08.032。Epub 2012年8月31日。

PubMed ID

22985961 (在PubMed

]

文摘

5-Aza、6-aza 7-aza 8-aza-phthalazinone, 5, 8-diazaphthalazinone模板被立体选择合成路线从适当的吡啶/吡嗪二元羧酸酸通过激活CDI、反应与4-chlorophenyl醋酸酯烯醇化物给beta-ketoester,水解,脱羧。由此产生的酮与肼凝聚形成azaphthalazinone核心。azaphthalazinone芯与N-Boc-D-prolinol在狩野光信n -烷基化反应,de-protected,然后在四氢化吡咯氮烷基化提供目标H(1)受体拮抗剂。所有四个mono-azaphthalazinone系列有更高的亲和力(pK (i))人类比azelastine H(1)受体,但不一样的父母non-aza phthalazinone。5、与azelastine 8-diazaphthalazinone是均等的。最有效的系列是7-azaphthalazinones,而5-azaphthalazinones是最亲脂性的。亲水系列是8-aza系列。更换N-methyl取代基在与正丁基吡咯烷组引起的增加力量(pA(2))和相应的亲油性增加。引入beta-ether氧气在正丁基类似物(2-methoxyethyl组)降低H(1)略有pA(2),并增加对hERG的选择性。行动的持续时间在体外是6-azaphthalazinone长系列。 The more potent and selective 6-azaphthalazinone core was used to append an H(3) receptor antagonist fragment, and to convert the series into the long acting single-ligand, dual H(1) H(3) receptor antagonist 44. The pharmacological profile of 44 was very similar to our intranasal clinical candidate 1.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Azelastine	组胺H1受体	Kd (nM)	0.2	N /一个	N /一个	细节
Azelastine	组胺H1受体	Ki (nM)	1.2	N /一个	N /一个	细节