结构导向设计的新型芳香化酶抑制剂。

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高希D、罗J、莫顿D、瓦莱特D、希J、格里斯沃尔德J、哈贝尔S、埃格布塔C、江W、安J、戴维斯HM

结构导向设计的新型芳香化酶抑制剂。

中华医学化学杂志2012年10月11日;55(19):8464-76。doi: 10.1021 / jm300930n。Epub 2012年9月24日

PubMed ID

22951074 (在PubMed

］

摘要

人细胞色素P450芳香化酶催化从雄激素合成雌激素具有高特异性。芳香化酶抑制剂(AIs)，如依西美坦，6-甲基炔雄酮-1,4-二烯-3,17-二酮，是治疗雌激素依赖性乳腺癌的优秀药物。人胎盘芳香化酶的晶体结构显示出雄激素特异性活性位点。利用结构数据，设计了新的c6取代雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮抑制剂。几种c6取代的2-炔氧基化合物抑制纯化的胎盘芳香化酶，其IC(50)值在纳摩尔范围内。对MCF-7乳腺癌细胞系的抗增殖研究表明，其中一些化合物的EC(50)值优于1 nM，超过了依西美坦。两种强效化合物的芳香化酶复合物的x射线结构显示，根据它们的设计，新的侧基伸入酶-底物/依西美坦复合物中未被占用的通道的开口。x射线数据证实了所观察到的构效关系。结构导向设计允许利用芳香化酶特异性相互作用开发下一代人工智能。

引用本文的药库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
依西美坦	细胞色素P450 19 a1	集成电路50 (nM)	50.1	N/A	N/A	细节
曲唑	细胞色素P450 19 a1	集成电路50 (nM)	9.9	N/A	N/A	细节