对野生型和耐利福平突变型结核分枝杆菌RNA聚合酶具有强结合亲和力的新型苯并恶嗪诺福霉素的结构设计。

文章的细节

引用

复制到剪贴板

Gill SK, Xu H, Kirchhoff PD, Cierpicki T, Turbiak AJ, Wan B, Zhang N, Peng KW, Franzblau SG, Garcia GA, Showalter HD

对野生型和耐利福平突变型结核分枝杆菌RNA聚合酶具有强结合亲和力的新型苯并恶嗪诺福霉素的结构设计。

中华医学化学杂志2012年4月26日;55(8):3814-26。doi: 10.1021 / jm201716n。Epub 2012年4月5日

PubMed ID

22452568 (PubMed视图

］

摘要

利用利福霉素与RNA聚合酶(RNAP)和人孕烷X受体(hPXR)结合的三维结构信息，合成了一个新型苯并恶嗪诺福霉素亚类的代表样例(2b-d)。相对于利福拉齐(2a)，这些类似物通常对结核分枝杆菌RNAP的野生型和耐rif突变体表现出更高的亲和力，但在有氧和无氧条件下的细胞培养中抗结核活性降低。还观察到一些类似物对hPXR的亲和力降低，这表明Cyp450诱导活性可能降低。类似物2b的小鼠和人类微粒体研究表明它具有极好的代谢稳定性。小鼠血浆和肺的药代动力学显示2b的积累，但半衰期提示非最佳药代动力学。这些研究证明了这类利福霉素的原理，并支持进一步扩展结构-活性关系(sar)，以发现具有发展潜力的类似物。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
利福平	核受体亚家族1 I族成员2	EC 50 (nM)	2300	N/A	N/A	细节