片段筛选和片段连接在新型凝血酶抑制剂发现中的应用。

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Howard N, Abell C, Blakemore W, Chessari G, Congreve M, Howard S, Jhoti H, Murray CW, Seavers LC, van Montfort RL

片段筛选和片段连接在新型凝血酶抑制剂发现中的应用。

中华医学化学杂志2006年2月23日;49(4):1346-55。

PubMed ID

16480269 (PubMed视图

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摘要

片段筛选是一种替代高通量筛选的方法，用于鉴定治疗靶点的先导物。使用x射线晶体学筛选丝氨酸蛋白酶凝血酶的蛋白质晶体发现了片段命中。片段库的设计是为了避免任何有先例的、强大的基本功能。筛选命中包括一种新型配体(3)，它只与S2-S4口袋结合，以及与S1口袋结合的较小片段。介绍了这些蛋白质配体复合物的结构。将两个这样的片段连接在一起并合成更大的药物大小的化合物的化学策略导致了具有纳摩尔效力的混合抑制剂的有效鉴定(例如，7,ic50 = 3.7 nM)。这些强效配体与先前描述的肽抑制剂占据活性位点的相同区域，但具有非常不同的化学结构。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
N - [(2 r, 3 s) 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl] 4-methoxy-2, 3, 6-TRIMETHYLBENZENESULFONAMIDE	凝血酶原	IC 50 (nM)	12000	8	22	细节
N - [(2 r, 3 s) 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl] NAPHTHALENE-2-SULFONAMIDE	凝血酶原	IC 50 (nM)	100000	8	22	细节
原黄素	凝血酶原	IC 50 (nM)	12000	8	22	细节