构象受限的三环非经典抗叶酸剂作为二氢叶酸还原酶抑制剂的合成及其生物活性。

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江吉，史杰，王丽娟

构象受限的三环非经典抗叶酸剂作为二氢叶酸还原酶抑制剂的合成及其生物活性。

中华医学化学杂志1997 6;40(12):1930-6。

PubMed ID

9191971 (PubMed视图

］

摘要

合成了7种新型三环吡啶[4,5-c][2,7]萘吡啶酮5-8和相应的萘吡啶9-11，作为二氢叶酸还原酶(DHFR)构象限制性抑制剂和抗肿瘤和/或抗感染药物。设计了类似物，将侧链三甲氧基定向到不同构象定义的位置，以探索侧链定向对不同物种DHFR结合亲和力和选择性的影响。通过在化合物12的C5和N10上用n -乙基桥接，改变B和C环上的双键位置，以及在苯环的2'，6'-位置上进行取代，得到了半刚性取向。化合物5-11是通过适当的酮酯(作为双亲电试剂)与2,4,6-三氨基嘧啶环缩合得到内酰胺5。分别采用空气氧化法和po2催化脱氢法制备脱氢内酰胺6和7。二氯脱氢内酰胺8是通过将内酰胺5和/或6回流到POCl3或POCl3/PCl5的混合物中得到的。化合物9-11通过两种方法得到，分别是将内酰胺5或内酰胺6直接硼烷还原，或将已酯化的内酰胺15硫化后再还原脱氢。化合物9 ~ 11分别通过空气氧化或pto2催化的还原/氧化相互转化。以大鼠肝(rl)为参考酶，对化合物作为卡氏肺孢子虫(pc)和刚地弓形虫(tg) DHFR抑制剂进行了评价。在内酰胺系列5-8中，最不饱和的类似物7对rlDHFR的IC50为86 nM，活性几乎是5的100倍，比6的3倍。 The 2',6'-dichloro dehydro lactam 8 was less active than the corresponding dehydro lactam 6 against rlDHFR. In the naphthyridine series 9-11, the dehydro analogue 10 was more active than 9 against rlDHFR. The fully reduced analogue 11 (as a mixture of cis and trans isomers) was the most active in the naphthyridine series. The analogues were, in general, more inhibitory against rlDHFR than against pcDHFR, or tgDHFR, and thus lacked selectivity. In addition, they were less potent than the bicyclic compounds trimetrexate 3 (TMQ) and piritrixim 4 (PTX).

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
2, 4-Diamino-5-Methyl-6 -[(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	0.85	N/A	N/A	细节
2, 4-Diamino-5-Methyl-6 -[(3、4、5-Trimethoxy-N-Methylanilino)甲基]Pyrido [2, 3 - d]嘧啶	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	13.2	N/A	N/A	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	31	N/A	N/A	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	17	N/A	N/A	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	42	N/A	N/A	细节
Trimetrexate	二氢叶酸还原酶	IC 50 (nM)	10	N/A	N/A	细节