新型c -17-异芳基甾体CYP17抑制剂/抗雄激素:合成、体外生物活性、药代动力学和LAPC4人前列腺癌异种移植模型中的抗肿瘤活性

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Handratta VD, Vasaitis TS, Njar VC, Gediya LK, Kataria R, Chopra P, Newman D Jr, Farquhar R, Guo Z, Qiu Y, Brodie AM

新型c -17-异芳基甾体CYP17抑制剂/抗雄激素:合成、体外生物活性、药代动力学和LAPC4人前列腺癌异种移植模型中的抗肿瘤活性

中华医学化学杂志2005年4月21日;48(8):2972-84。

PubMed ID

15828836 (PubMed视图

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摘要

合理设计合成了甾体类C-17苯并唑(5、6、9、10)和吡嗪(14、15)。苯并唑类化合物合成的关键反应是3 -乙酰氧基-17-氯-16-甲酰基-5,16-二烯(2)与苯并唑类亲核试剂的亲核乙烯基“加成-消除”取代反应，吡嗪类化合物合成的关键反应是钯催化的17-碘雄酮-5,16-二烯- 3β -醇(13)与三丁基锡基二嗪类化合物的交叉偶联反应。一些化合物被证明是人类CYP17酶的有效抑制剂，以及野生型和突变型雄激素受体(AR)的有效拮抗剂。最有效的CYP17抑制剂是3 β -羟基-17-(1h -苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯(5，代号VN/124-1)， 3 β -羟基-17-(5(1)-嘧啶基)雄甾-5,16-二烯(15)和17-(1h -苯并咪唑-1-基)雄甾-4,16-二烯-3-酮(6)，其IC(50)值分别为300,500和915 nM。化合物5、6、14和15均能有效阻止(3)H-R1881(甲基三烯酮，一种稳定的合成雄激素)与突变型LNCaP AR和野生型AR的结合，但与后者的结合效率高2.2- 5倍。化合物5和6也被证明是有效的纯AR拮抗剂。细胞生长研究表明，5和6抑制dht刺激的LNCaP和LAPC4前列腺癌细胞的生长，IC(50)值在低微摩尔范围内(即<10 microM)。它们的抑制作用与卡索度相当，但明显优于氟他胺。研究了化合物5和6在小鼠体内的药代动力学。在50 mg/kg的5和6的s.c.给药后，30 ~ 60分钟后，血浆峰值浓度分别为16.82和5.15 ng/mL，两种化合物都能迅速从血浆中清除(终末半衰期分别为44.17和39.93 min)， 8小时后均无法检测到。令人注目的是，化合物5迅速转化为一种代谢物，初步鉴定为17-(1h -苯并咪唑-1-基)雄甾-3-one。 When tested in vivo, 5 proved to be very effective at inhibiting the growth of androgen-dependent LAPC4 human prostate tumor xenograft, while 6 was ineffective. Compound 5 (50 mg/kg/twice daily) resulted in a 93.8% reduction (P = 0.00065) in the mean final tumor volume compared with controls, and it was also significantly more effective than castration. To our knowledge, this is the first example of an antihormonal agent (an inhibitor of androgen synthesis (CYP17 inhibitor)/antiandrogen) that is significantly more effective than castration in suppression of androgen-dependent prostate tumor growth. In view of these impressive anticancer properties, compound 5 is a strong candidate for development for the treatment of human prostate cancer.

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Abiraterone	类固醇17-羟化酶/17,20裂解酶	IC 50 (nM)	800	N/A	N/A	细节
非那雄胺	3-oxo-5- α -类固醇4-脱氢酶	IC 50 (nM)	60	N/A	N/A	细节
非那雄胺	3-oxo-5- α -甾体4-脱氢酶	IC 50 (nM)	2	N/A	N/A	细节