探索中性肽链内切酶活性部位的一系列新的thiol-containing抑制剂。

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Gomez-Monterrey我Turcaud年代,卢卡斯E, Bruetschy L,罗克BP Fournie-Zaluski MC

探索中性肽链内切酶活性部位的一系列新的thiol-containing抑制剂。

J地中海化学。1993年1月8日,36 (1):87 - 94。

PubMed ID

8421293 (在PubMed

]

文摘

目的是描述中性肽链内切酶的活性部位(EC 3.4.24.11 (NEP)],特别是其假定的S1子,两个一系列新的硫醇抑制剂与S1交互设计,S ' 1, S ' 2子酶的合成。这些分子对应一般公式HSCH (R1) CH (R2) CONHCH (R3)羧基(系列)和HSCH (R1) CH (R2) CONHCH (R3) CONHCH (R4)羧基系列(II)。由于所使用的合成途径,这些抑制剂得到四个立体异构体的混合物。高效液相色谱分离的立体异构体17 HSCH [CH2CH (CH3) 2] CH (CH2Ph) CONHCH (CH3)羧基使得立体化学的依赖性的抑制效力待定。最活跃的异构体17 b (IC50 = 3.6海里)假定的年代,S, S立体化学,核磁共振和高效液相色谱数据推导出。虽然没有获得的抑制剂明显比thiorphan更活跃,HSCH2CH (CH2Ph) CONHCH2COOH (IC50 = 4海里),它只与S 1和年代的交互2子站的棉结,他们增强疏水性预计将提高他们的药代动力学性质。所有这些化合物显示低亲和力ACE (IC50s > 1 microM)。的决心IC50s两种抑制剂的系列二世对棉结和一个突变酶Arg102取代Glu102允许他们的方式绑定到活动网站的新特征。R2和R3链符合S ' 1 ' 2子,虽然R4集团可能是坐落在活性部位。综合这些结果表明,这些抑制剂的R1链创造任何额外的稳定与棉结的活性位点的相互作用。两个假设也许可以解释这一点:没有疏水S1子棉结或抑制剂结构太约束,优化与活性部位的交互。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Thiorphan	Neprilysin	集成电路50 (nM)	4	N /一个	N /一个	细节