SAR和x射线。一种新方法结合fragment-based筛查和理性药物设计:应用摩尔Src SH2抑制剂的发现。
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Lesuisse D,兰格G, Deprez P,别人,D, Schoot B, Delettre G,马奎特JP, Broto P - V, Bichet P, Sarubbi E, Mandine E
SAR和x射线。一种新方法结合fragment-based筛查和理性药物设计:应用摩尔Src SH2抑制剂的发现。
J地中海化学。2002年6月6日,45 (12):2379 - 87。
- PubMed ID
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12036348 (在PubMed]
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Src (pp60)是一种蛋白质参与信号转导和主要表达在神经元,血小板和破骨细胞。其精确的生物作用是最近发现的KO的实验索里亚诺比骨硬化病了没有其他明显的表型,疾病导致excedent骨形成。SH2域Src家族的具体识别序列的四肽phosphotyrosine,亲脂性的胺基酸+ 1和+ 3的位置。最近我们从事搜索SH2配体通过模块化peptidomi必威国际appmicry tetrapetide。这引发了几个家庭摩尔抑制剂;最好的结合己内酰胺脚手架、联苯一半,phosphotyrosine。然而,这些抑制剂仍将磷酸基,带来良好的亲和力的蛋白质。磷酸盐候选药物有不良特性,即高水解磷酸基的磷酸酶和高收费内容从而排除细胞渗透。因此,寻找最优为Src SH2 n必威国际appon-peptide配体,我们寻找磷酸替代品。为此,我们设计了一个特别行政区,片段晶体学方法。 The start of this work resulted from two experimental observations. First, the fact that phenyl phosphate itself displayed detectable binding affinity for Src SH2 permitted us to perform a screening of small aromatic compounds as phenyl phosphate surrogates. Second, the obtention of large Src SH2 crystals displaying a channel large enough for soaking purposes allowed structure determination of over 40 of these small aromatic compounds bound in the phosphotyrosine binding pocket. This search and the way it gave rise to low nanomolar range Src SH2 inhibitors devoid of phosphate groups will be the subject of the present paper.
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药物 目标 财产 测量 pH值 温度(°C) Paratoulene磷酸 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 9000年 N /一个 N /一个 细节 Phenylphosphate 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 5000000 N /一个 N /一个 细节 Phenylphosphate 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 300000年 N /一个 N /一个 细节 RU78191 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 2530000 N /一个 N /一个 细节 RU78191 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 200000年 N /一个 N /一个 细节 RU78262 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 80000年 N /一个 N /一个 细节 RU78262 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 300000年 N /一个 N /一个 细节 RU78299 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 39000年 N /一个 N /一个 细节 RU78299 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 500000年 N /一个 N /一个 细节 RU78300 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 900000年 N /一个 N /一个 细节 RU78300 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 95000年 N /一个 N /一个 细节 RU79256 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 3230000 N /一个 N /一个 细节 RU79256 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 192000年 N /一个 N /一个 细节 RU84687 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 0.25 N /一个 N /一个 细节 RU85053 原癌基因酪氨酸受体激酶Src 集成电路50 (nM) 450年 N /一个 N /一个 细节