精致的歧管短氢键数组调解活动定点丝氨酸蛋白酶抑制剂的绑定。
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Katz英航,Elrod K,维尔纳E, Mackman RL,陈德良C,他还WD, Sendzik M,小斯宾塞,Sprengeler PA, Kolesnikov, Tai大众,回族HC, Breitenbucher詹,艾伦D, Janc JW
精致的歧管短氢键数组调解活动定点丝氨酸蛋白酶抑制剂的绑定。
J杂志。2003年5月23日,329 (1):93 - 120。
- PubMed ID
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12742021 (在PubMed]
- 文摘
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广泛的结构性歧管短氢bond-mediated,活跃的定点,丝氨酸蛋白酶抑制图案显现在一组超过300晶体结构包括一个大套小分子抑制剂(2 - (2-phenol)吲哚和2 - (2-phenol) -benzimidazoles)决定在一个广泛的pH值(3.5 - -11.4)。活动网站氢键模式被发现与pH值变化明显,立体和电子性质的抑制剂,和蛋白酶的类型(胰蛋白酶,凝血酶或尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA))。活性位点的pH值依赖氢键的主题往往是错综复杂的,构成一个独特的指纹的复杂。等排的替代品或小内替换抑制剂调节的pK (a)苯酚羟基氢键参与短,或影响立体交互远到活动网站,可以显著改变pH-dependent父支架的结构概要文件特性,或产生积极site-binding图案独特的模拟。电离平衡相关的活性位点抑制剂绑定是探索在一系列的pH值依赖的蛋白酶抑制剂复合物通过分析的结构和环境活跃site-binding团体参与短氢键数组。结构决定在高pH值(> 11),表明His57的pK (a)显著升高,价值高达约11在某些复合物。K值(i)涉及uPA和胰蛋白酶的函数确定酸碱抑制剂的一组显示出明显的抛物线依赖,pH值为最佳抑制由pK (a)的抑制剂苯酚参与氢键。比较结构的胰蛋白酶,凝血酶和uPA,每个受相同的抑制剂,凸显出重要的结构性变化S1和活跃的网站访问为工程显著的选择性显著较低的小分子摩尔K (i)值。
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