合成及构效关系的调查adenosine-containing组蛋白甲基转移酶的抑制剂DOT1L。

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JL甘兰,邓小平L,姚明Y, Cai G,刘Z,江H,程G,陈P,董年代,歌曲Y

合成及构效关系的调查adenosine-containing组蛋白甲基转移酶的抑制剂DOT1L。

J地中海化学。2012年9月27日,55 (18):8066 - 74。Epub 2012年9月6日。

PubMed ID

22924785 (在PubMed

]

文摘

Histone3-lysine79 (H3K79甲基转移酶)DOT1L被发现是急性白血病的药物目标MLL基因易位(混合血统白血病)。总共55 adenosine-containing化合物的设计和合成,其中几个强有力的DOT1L抑制剂与K (i)值低至0.5纳米。这些化合物也显示高选择性(> 4500倍)在其他三组蛋白甲基转移酶。结构活性关系(SAR)对DOT1L这些化合物的抑制活性进行了讨论。强有力的DOT1L抑制剂具有活性选择性对MLL-translocated白血病细胞株的增殖MV4; 11和THP1 EC(50)值4 -妈妈。等温滴定量热法研究表明,两种代表抑制剂具有高亲和力结合DOT1L:核小体复杂且仅与酶辅助因子山姆(S-adenosyl-L-methionine)但不是底物核小体。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
S-adenosyl-L-homocysteine	蛋白质精氨酸N-methyltransferase 1	Ki (nM)	400年	N /一个	N /一个	细节