作为一氧化氮合酶选择性抑制剂和活性位点探针的拟肽制剂的合成和评价。

文章的细节

引用

复制到剪贴板

黄H, Martasek P, Roman LJ, Silverman RB

作为一氧化氮合酶选择性抑制剂和活性位点探针的拟肽制剂的合成和评价。

中华医学化学杂志2000 7月27日;43(15):2938-45。

PubMed ID

10956202 (PubMed视图

]

摘要

一氧化氮合酶(NOS)催化l -精氨酸转化为l -瓜氨酸和一氧化氮(NO)。选择性抑制NOS异构体可能在治疗某些疾病状态中具有巨大的治疗潜力，这些疾病状态是由病理性的NO合成升高引起的。最近，我们报道了含有碱性胺侧链的二肽酰胺作为神经元NOS的有效和选择性抑制剂(Huang, H.;Martasek p;罗曼，l.j.;硕士学位;杨建平，杨建平。医学化学。1999,42,3147)。这些化合物中最有效的nNOS抑制剂是L-ArgNO2-L-Dbu-NH2 (1) (Ki = 130 nM)，它对eNOS的选择性也最高(> 1500倍)，对iNOS的选择性也极好(190倍)。在这里，我们描述了该二肽的一系列拟肽类似物的设计和合成，作为nNOS的潜在选择性抑制剂。这些化合物的生化评估也揭示了二肽抑制剂与NOS的结合要求。在二肽酰胺1的n端加入保护基团(化合物4和5)导致nNOS的抑制效力急剧下降。 Masking the NH group of the peptide bond (peptoids 6-8 and N-methylated compounds 9-11) also gave much poorer nNOS inhibitors than 1. Both of the results demonstrate the importance of the alpha-amine of the dipeptide and the NH moiety of the peptide bond for binding at the active site. Modifications at the C-terminus of the peptide included converting the amide to the methyl ester (12), tert-butyl ester (13), and carboxylic acid (14) and also descarboxamide analogues (15-17), which revealed less restricted binding requirements for the C-terminus of the dipeptide. Further optimization should be possible when we learn more about the binding requirements at the active sites of NOSs.

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
L-N(ω)-Nitroarginine-2 4-L-diaminobutyric酰胺	一氧化氮合酶，大脑	Ki (nM)	130	N/A	N/A	细节