基于片段和知识的选择性GSK-3beta抑制剂的虚拟筛选模型设计。

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Vadivelan S, Sinha BN, Tajne S, Jagarlapudi SA

基于片段和知识的选择性GSK-3beta抑制剂的虚拟筛选模型设计。

中华医学杂志2009,6;44(6):2361-71。doi: 10.1016 / j.ejmech.2008.08.012。Epub 2008 9月16日。

PubMed ID

18929433 (PubMed视图

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摘要

糖原合成酶激酶3beta是治疗二型糖尿病和阿尔茨海默病的重要靶点之一。目前，这一目标正被用于II型糖尿病，一些GSK-3beta抑制剂现已进入I期和II期临床试验。最佳验证的HypoGen模型由四个药效团特征组成;1)两个氢键受体，2)一个氢键供体，3)一个疏水性。该药效团模型与对接模型吻合良好，与VAL135的h -键相互作用需要1个氢键受体，与ARG141的h -键相互作用需要2个氢键受体，与ASP133的弱h -键相互作用可能需要疏水特性。比较模型是由Catalyst、Glide SP & XP、Gold Fitness & ChemScore和Ligand Fit等模拟模型和基于结构的模型开发而来，使用多元线性回归分析。利用片段和基于知识的方法生成了一个10,000个分子的虚拟文库，并使用比较模型来预测这些分子的活性。与ARG141的h键似乎是gsk -3 β所特有的，这解释了gsk -3 β对1h -喹唑啉-4-酮和苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮的高选择性。这种对蛋白质-配体相互作用和分子识别的理解增加了有效和选择性抑制剂的快速发展，也有助于消除假阳性和假阴性数量的增加。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
ar - ao - 14418	糖原合成酶激酶-3	IC 50 (nM)	One hundred.	N/A	N/A	细节
Indirubin-3”单肟	糖原合成酶激酶-3	IC 50 (nM)	22	N/A	N/A	细节
Staurosporine	糖原合成酶激酶-3	IC 50 (nM)	15	N/A	N/A	细节