一种新型丝氨酸蛋白酶抑制主题涉及全国范围短氢键网络活性部位。

文章的细节

引用

复制到剪贴板

Katz英航,Elrod K,陈德良C,大米MJ, Mackman RL, Sprengeler PA,斯宾塞J, Hataye J, Janc J,链接J, Litvak J, Rai R,大米K, Sideris年代,维尔纳E,年轻的W

一种新型丝氨酸蛋白酶抑制主题涉及全国范围短氢键网络活性部位。

J杂志。2001年4月13日,307 (5):1451 - 86。

PubMed ID

11292354 (在PubMed

]

文摘

我们描述一个新的丝氨酸蛋白酶抑制主题的绑定是由一群非常短的氢键在活性部位(< 2.3)。这个蛋白酶抑制剂绑定范式是观察到大量的晶体结构的高分辨率的胰蛋白酶,凝血酶,urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA)用一系列小分子抑制剂(2 - (2-phenol)吲哚和2 - (2-phenol)苯并咪唑)。在每一个复杂的有八个酶抑制剂或enzyme-water-inhibitor氢键在活性部位,三是非常短的。这些短的氧原子由氢键连接一个三角形O(γ)(Ser195),水分子在oxyanion co-bound洞(H (2) O(氧)),和酚盐氧原子的抑制剂(O6”)。的两个其他抑制剂之间的氢键和胰蛋白酶的活性部位和uPA复合体成为短凝血酶相比,由短氢键数组延伸到一系列四面体的原子(三氧和氮)参与氢键。uPA复合物,广泛的氢键相互作用的活性部位防止抑制剂S1脒形成直接氢键Asp189因为S1网站更深uPA比胰蛋白酶或凝血酶。电离平衡的活性部位与抑制剂结合探索通过决心和比较结构在一个广泛的pH值(3.5 - 11.4)的凝血酶复合物和胰蛋白酶的复合物在三个不同的晶体形式。减的胰蛋白酶抑制剂结构表明His57质子化了的pH值高达9.5。pH-dependent抑制胰蛋白酶、凝血酶uPA和因子Xa 2 - (2-phenol)苯并咪唑类似物的pK (a)酚组调制显示是一致的绑定过程涉及电离抑制剂和酶。这些数据进一步表明,pK (a) His57每个蛋白酶在游离状态的解决方案是差不多,大约6.8。 By comparing inhibition constants (K(i) values), inhibitor solubilities, inhibitor conformational energies and corresponding structures of short and normal hydrogen bond-mediated complexes, we have estimated the contribution of the short hydrogen bond networks to inhibitor affinity ( approximately 1.7 kcal/mol). The structures and K(i) values associated with the short hydrogen-bonding motif are compared with those corresponding to an alternate, Zn(2+)-mediated inhibition motif at the active site. Structural differences among apo-enzymes, enzyme-inhibitor and enzyme-inhibitor-Zn(2+) complexes are discussed in the context of affinity determinants, selectivity development, and structure-based inhibitor design.

DrugBank数据引用了这篇文章

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(2)- 2-hydroxy-phenyl 3 h-benzoimidazole-5-carboxamidine	凝血酶原	Ki (nM)	4000年	8.7	22	细节
(2)- 2-hydroxy-phenyl 3 h-benzoimidazole-5-carboxamidine	凝血酶原	Ki (nM)	3500年	7	22	细节
(2)- 2-hydroxy-phenyl 3 h-benzoimidazole-5-carboxamidine	凝血酶原	Ki (nM)	170年	8	22	细节