人碳酸酐酶II在1.95 A分辨率下与新型抗癌剂667-coumate配合物的晶体结构。

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Lloyd MD, Pederick RL, Natesh R, Woo LW, Purohit A, Reed MJ, Acharya KR, Potter BV

人碳酸酐酶II在1.95 A分辨率下与新型抗癌剂667-coumate配合物的晶体结构。

生物化学杂志2005年2月1日;385(Pt 3):715-20。

PubMed ID

15453828 (PubMed视图

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摘要

CA(碳酸酐酶)催化二氧化碳可逆水化成碳酸氢盐，在脊椎动物中至少发现了14种亚型。CA II型在维持液体和pH平衡中的作用使其成为治疗青光眼和癌症的一个有吸引力的药物靶点。667-coumate是一种新型肿瘤靶点类固醇磺化酶的有效抑制剂，目前正处于激素依赖性乳腺癌的一期临床试验中。在体外也能抑制CA II。在本研究中，CA II用667-coumate结晶，并在1.95 A (1 A=0.1 nm)分辨率下用x射线晶体学确定了其结构。这里报道的结构是第一个基于香豆素环的抑制剂，并显示磺酸盐基团在2.15 a通过氮阴离子与活性位点锌连接。香豆素部分的前两个环结合在CA II的疏水结合位点内。参与结合的重要残基包括Val-121、phi -131、Val-135、Leu-141、Leu-198和Pro-202。第三个七元环更具流动性，位于通往酶表面的通道中。药代动力学研究表明，667-coumate在体内的稳定性增强，这归因于CA II与红细胞的结合。 This result provides a structural basis for the stabilization and long half-life of 667-coumate in blood compared with its rapid disappearance in plasma, and suggests that reversible binding of inhibitors to CA may be a general method of delivering this type of labile drug.

引用本文的药物库数据

多肽

的名字	UniProt ID
碳酸酐酶	P00918	细节

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
4 - [(3-BROMO-4-O-SULFAMOYLBENZYL) (4-CYANOPHENYL)氨基]4 h - 1、2、4三唑	碳酸酐酶	IC 50 (nM)	137	7.8	20.	细节
4 - [(4-O-SULFAMOYLBENZYL) (4-CYANOPHENYL)氨基]4 h - 1、2、4三唑	碳酸酐酶	IC 50 (nM)	27	7.8	20.	细节
Irosustat	碳酸酐酶	IC 50 (nM)	22	7.8	20.	细节
Irosustat	碳酸酐酶	Kd (nM)	45	7.6	30.	细节