结构活性的研究人类的新抑制剂betaine-homocysteine S-methyltransferase。

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Vanek V, Budesinsky M, Kabeleova P,散打,Kozisek M, Hanclova我Mladkova J, Brynda J,罗森博格,Koutmos M, Garrow助教,Jiracek J

结构活性的研究人类的新抑制剂betaine-homocysteine S-methyltransferase。

J地中海化学。2009年6月25日,52 (12):3652 - 65。doi: 10.1021 / jm8015798。

PubMed ID

19534555 (在PubMed

]

文摘

Betaine-homocysteine S-methyltransferase (BHMT)催化的转移甲基甜菜碱l-homocysteine,收益率dimethylglycine l-methionine。在这项研究中,我们准备了新的一系列BHMT抑制剂。抑制剂被设计用来模仿BHMT基质的假想的过渡态和NH的类似物,N (CH(3)),或者N (CH(3))(2)组分开的同型半胱氨酸硫原子的亚甲基、乙烯、丙烯垫片。唯一的抑制剂N (CH(3))一半和乙烯间隔给温和的抑制。这个结果让我们准备两个抑制剂缺乏氮原子年代烷基链:(RS, RS) 5 - (3-amino-3-carboxypropylthio) 3-methylpentanoic酸和(RS) 5 - (3-amino-3-carboxypropylthio) 3, 3-dimethylpentanoic酸。这两个化合物是BHMT的高度有效的抑制剂。发现BHMT不容忍一个真正的甜菜碱模拟在这些抑制剂,特别是氮原子,令人惊讶和唤起问题假定的构象变化BHMT绑定的基质/产品和抑制剂。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(S) - D-Carboxybutyl -L-Homocysteine	甜菜碱同型半胱氨酸S-methyltransferase 1	Kd (nM)	280年	N /一个	N /一个	细节
(S) - D-Carboxybutyl -L-Homocysteine	甜菜碱同型半胱氨酸S-methyltransferase 1	集成电路50 (nM)	138年	N /一个	N /一个	细节
(S) - D-Carboxybutyl -L-Homocysteine	甜菜碱同型半胱氨酸S-methyltransferase 1	Ki (nM)	12	N /一个	N /一个	细节