小说spirosuccinimide醛糖还原酶抑制剂来源于isoquinoline-1, 3-diones: 2 - [(4-bromo-2-fluorophenyl)甲基]6 - fluorospiro [isoquinoline-4 (1 h) 3吡咯烷]1,2,3,5 ' (2 h) -tetrone和副产品。1。
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Malamas女士,霍曼TC•米伦J
小说spirosuccinimide醛糖还原酶抑制剂来源于isoquinoline-1, 3-diones: 2 - [(4-bromo-2-fluorophenyl)甲基]6 - fluorospiro [isoquinoline-4 (1 h) 3吡咯烷]1,2,3,5 ' (2 h) -tetrone和副产品。1。
J地中海化学。1994年6月24日,37 (13):2043 - 58。
- PubMed ID
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8027986 (在PubMed]
- 文摘
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形成的高浓度的血糖在糖尿病高血糖迅速转化为高水平的胰岛素的葡萄糖在葡萄糖吸收的组织是独立的。这些组织包括镜头、视网膜神经和肾脏,这多余的葡萄糖进入山梨糖醇(多元醇)的途径。第一个酶在这个通路,山梨糖醇醛糖还原酶,减少葡萄糖。diabetes-induced增加通量的葡萄糖通过多元醇通路被认为发挥重要作用在某些慢性糖尿病并发症的发展。化合物抑制醛糖还原酶活性,通过多元醇通路阻断葡萄糖的通量预防神经病变和糖尿病肾病的发展动物和中断神经病变在糖尿病患者的进展。在这里,我们描述小说醛糖还原酶抑制剂的制备和表征。这些斯皮罗[isoquinoline-4 (1 h)、3吡咯烷]1,2,3,5 ' - (2 h) -tetrones根据isoquinoline-1 3-dione框架,进行体外抑制甘油醛还原的能力,使用部分纯化牛晶状体醛糖还原酶制剂,和体内抑制半乳糖醇的能力积累的镜头和galactose-fed大鼠的坐骨神经。替换- isoquinoline-1的位置,与不同取代基结构(即3-dione框架。,benzothiazolylmethyl芳烷基甲基)产生几个优秀的一系列阿里斯。spirosuccinimides通过优化这些新系列的结构与活性关系(SAR)的研究,包括类比其他药物系列(ponalrestat zopolrestat),导致临床候选的设计2 - [(4-bromo-2-fluorophenyl)甲基]6-fluorospiro [isoquinoline-4 (1 h) 3 -吡咯烷)1,2,3,5 ' (2 h) -tetrone (41)。复合41表现出特殊的口语能力在两种动物模型的糖尿病并发症,14日galactose-fed streptozocin-induced糖尿病老鼠,坐骨神经ED50值为0.1和0.09毫克/公斤/天,分别。 Both enantiomeric forms of 41 exhibited similar inhibitory activity in both in vitro and in vivo assays possibly due to their rapid interconversion. In an ex vivo experiment, the pharmacodynamic effect of 41 in the plasma of rats and dogs, after a single dose, appeared to be comparable to that of tolrestat.