亮氨酸氨基肽酶最有效的有机磷抑制剂。基于结构的设计，化学和活性。
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葛伦贝卡J，穆夏A，谢尔皮基T，卡法斯基P
亮氨酸氨基肽酶最有效的有机磷抑制剂。基于结构的设计，化学和活性。
中华医学化学杂志2003 6月19日;46(13):2641-55。
- PubMed ID
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12801228 (PubMed视图］
- 摘要
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本文描述了一类新的非常有效的细胞质亮氨酸氨基肽酶(LAP)抑制剂，它是金属蛋白酶家族的一员。牛晶体亮氨酸氨基肽酶与亮氨酸类似物(LeuP)络合的x射线结构被用于新型LAP抑制剂的结构设计，并用于分析它们与酶结合位点的相互作用。通过修饰LeuP结构中的膦基来设计抑制剂，以寻找结合在酶S'侧的取代基。这导致了两类化合物，膦酰酯和膦酸二肽类似物，它们被合成并作为酶的抑制剂进行评估。磷酸二肽类似物的体外动力学研究表明，这些化合物属于迄今为止发现的最有效的LAP抑制剂组。它们在P1位置的进一步修饰导致了更多的活性抑制剂，对于四种非对映体的混合物，hPheP[CH(2)]Phe和hPheP[CH(2)]Tyr (K(i)分别为66 nM和67 nM)。如果考虑到所有含有磷原子的化合物模拟LAP催化反应的过渡态，这些抑制剂对酶的结合亲和力是最高的。为了评价所设计的LAP抑制剂的选择性，对氨基肽酶N (APN)进行了额外的试验。决定它们选择性的关键特征是P1′位置的结构。位于这个位置的芳香族和脂肪族取代基与LAP S1'结合口袋有强烈的相互作用，而在P1'位置上含有芳香侧链和亮氨酸侧链的化合物对APN的结合亲和力显著增加。 The most selective inhibitor, hPheP[CH(2)]Leu, binds to LAP with 15 times higher affinity than to APN. One of the studied compounds, hPheP[CH(2)]Tyr, appeared to be very potent inhibitor of APN (K(i) = 36 nM for the mixture of four diastereomers). The most promising LAP inhibitors designed by computer-aided approach, the phosphonamidate dipeptide analogues, were unstable at pH below 12, because of the P-N bond decomposition, which excluded the possibility of determination of their binding affinities toward LAP.