识别和活动的一系列azole-based化合物与乳酸dehydrogenase-directed抗疟活性。

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卡梅伦,阅读J,流动商贩R,冬天VJ,会话RB,布雷迪RL,维瓦斯L,伊斯顿,肯德里克·H,克罗夫特SL,巴罗斯D, Lavandera杰,马丁•JJ Risco F, Garcia-Ochoa年代,Gamo FJ, Sanz L,莱昂L, Ruiz JR Gabarro R, Mallo,戈麦斯de las Heras F

识别和活动的一系列azole-based化合物与乳酸dehydrogenase-directed抗疟活性。

J生物化学杂志。2004年7月23日,279 (30):31429 - 39。Epub 2004年4月26日。

PubMed ID

15117937 (在PubMed

]

文摘

恶性疟原虫疟疾的病原体,广泛依赖糖酵解加上单纯乳酸发酵过程中其能源生产的血源性阶段。疟原虫乳酸脱氢酶(LDH)的选择性抑制剂,核心NAD(+)再生,因此可能提供一个新的抗疟药物针对小说路线分子的目标。描述一系列的杂环,azole-based化合物在sub-micromolar优先抑制恶性疟原虫LDH浓度,通常在大约100倍浓度低于所需人力乳酸脱氢酶抑制。晶体结构显示这些竞争性抑制剂与氨基酸形成的网络交互在酶的活性部位,堆积在NAD(+)代数余子式的烟酰胺环。这些化合物对感染红细胞显示适度的活动,包括寄生虫菌株与现有已知的耐抗疟药和BALB / c小鼠鼠。最初的毒性数据表明唑衍生品通常低细胞毒性,并初步pharmoco-kinetic数据显示良好的生物利用度和循环时间。这些令人鼓舞的结果表明,进一步增强这些结构可能产生候选人适合考虑新疗法治疗疟疾。结合这些研究也提供了大力支持针对疟原虫糖酵解途径的有效性,特别是,LDH在寻找新型抗疟药。必威国际app

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
4-Hydroxy-1 2 5-oxadiazole-3-carboxylic酸	L-lactate脱氢酶B链	集成电路50 (nM)	72050年	7.5	25	细节