磷酸肌醇3-kinaseγ/δ抑制大小限制梗死后心肌缺血/再灌注损伤。

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诺罗尼亚Doukas J, Wrasidlo W, G, Dneprovskaia E, R, Weis年代,罩J, Demaria, Soll后R, Cheresh D

磷酸肌醇3-kinaseγ/δ抑制大小限制梗死后心肌缺血/再灌注损伤。

《美国国家科学院刊S a . 2006年12月26日,103 (52):19866 - 71。Epub 2006年12月15日。

PubMed ID

17172449 (在PubMed

]

文摘

虽然磷酸肌醇3-kinases (pi3k)扮演有益pro-cell生存角色在组织缺血,一些亚型(γ和δ)矛盾导致炎症损害这些相同的组织再灌注。因此我们考虑的可能性,有选择性地抑制促炎PI3K亚型在再灌注阶段最终可能限制整体组织损伤出现在缺血/再灌注损伤心肌梗死等。Panreactive和isoform-restricted PI3K抑制剂被筛选确定小说化学家庭;分子建模研究由于同种型特异性基于旋转自由取代基组。一种化合物(tg100 - 115)确认为选择性PI3Kγ/δ抑制剂强有力地抑制水肿和炎症反应到多个介质参与心肌梗死,包括血管内皮生长因子和platelet-activating因素;相比之下,内皮细胞有丝分裂发生缺血性损伤后修复过程重要组织生存,没有中断。在严格的动物心肌梗死模型,tg100 - 115提供了强有力的心脏保护,减少梗塞发展和保护心肌功能。重要的是,这是实现当剂量后心肌再灌注(后3 h),同一时期当病人最容易治疗干预。总之,通过针对病理事件发生在心肌损伤相对较晚,我们已经确定了潜在的解决一个难以捉摸的临床目标:有意义的心脏保护postreperfusion时期。

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
ly - 294002	磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基伽马同种型	集成电路50 (nM)	7300年	7.4	22	细节
渥曼青霉素	磷脂酰肌醇3-kinase调节亚基α	集成电路50 (nM)	147000000	7.4	22	细节
渥曼青霉素	磷脂酰肌醇3-kinase调节亚基α	集成电路50 (nM)	103年	7.4	22	细节
渥曼青霉素	磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基α同种型	集成电路50 (nM)	99年	7.4	22	细节
渥曼青霉素	磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基伽马同种型	集成电路50 (nM)	55	7.4	22	细节