发现的有效和选择性PARP-1 PARP-2抑制剂:SBDD通过结合x射线结构研究和同源性分析建模。

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石田J,山本H, Kido Y, Kamijo K,慕拉诺岛K,宅一生H, Ohkubo M,木下光男T, Warizaya M, Iwashita,历经甲级K,服部松岗N, K

发现的有效和选择性PARP-1 PARP-2抑制剂:SBDD通过结合x射线结构研究和同源性分析建模。

Bioorg医疗化学。2006年3月1;14 (5):1378 - 90。Epub 2005年11月8日。

PubMed ID
16288880 (在PubMed
]
文摘

我们这里披露努力旨在发现选择性PARP-1和PARP-2抑制剂。我们最近发现几个小说类quinazolinones, quinazolidinones,和喹喔啉是强力PARP-1抑制剂,可能代表治疗候选人的吸引力。使用重组PARP-1 PARP酶化验和PARP-2 PARP-1 quinazolinone衍生品显示相对较高的选择性和喹喔啉衍生物PARP-2显示优良的选择性,和quinazolidinone PARP-1/2衍生品没有选择性。基于结构的药物设计分析通过x射线结构相结合的研究利用抑制剂的复合物和人类PARP-1催化域,并使用小鼠同源建模PARP-2建议不同的抑制剂和PARP-1 PARP-2交互。这些发现提供了一种新的结构框架设计的选择性抑制剂PARP-1和PARP-2。

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绑定属性
药物 目标 财产 测量 pH值 温度(°C)
(2)- 4-Chlorophenyl 5-quinoxalinecarboxamide 保利(ADP-ribose)聚合酶1 集成电路50 (nM) 33 8 23 细节
2 - {3 - [4 - (4-Fluorophenyl) 3, 6-Dihydro-1 (2 h) -Pyridinyl]丙}8-methyl-4 -Quinazolinone (3 h) 保利(ADP-ribose)聚合酶1 集成电路50 (nM) 16 8 23 细节
5-FLUORO-1 - [4 - (4-PHENYL-3 6-DIHYDROPYRIDIN-1 (2 h) - yl)丁基)QUINAZOLINE-2, 4 (1 h、3 h)土卫四 保利(ADP-ribose)聚合酶1 集成电路50 (nM) 60 8 23 细节