选择性的结构基础的小分子，s1结合，亚微摩尔抑制剂尿激酶型纤溶酶原激活剂。

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Katz BA, Mackman R, Luong C, Radika K, Martelli A, Sprengeler PA，王杰，陈华，王琳

选择性的结构基础的小分子，s1结合，亚微摩尔抑制剂尿激酶型纤溶酶原激活剂。

中国生物化学，2000年4月;7(4):299-312。

PubMed ID

10779411 (PubMed视图

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摘要

背景:尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)是一种与肿瘤转移和侵袭相关的蛋白酶。uPA抑制剂可能有潜力成为治疗前列腺癌、乳腺癌和其他癌症的药物。治疗上有用的抑制剂必须对uPA有选择性，并且不能明显抑制相关的，结构和功能相似的酶，组织型纤溶酶原激活物(tPA)，参与至关重要的凝血级联。结果:通过诱变法制得低分子量去糖基化uPA，并测定了其与4-碘苯并[b]噻吩2-羧脒配合物(K(i) = 0.21 +/- 0.02 microM)的晶体结构。为了探究这种抑制剂对uPA的亲和力和选择性的结构决定因素，我们还测定了它的胰蛋白酶和凝血酶复合物的结构，胰蛋白酶、凝血酶载脂蛋白和载脂蛋白Xa的结构，以及uPA、胰蛋白酶和凝血酶与不那么有效的uPA抑制剂苯并[b]噻吩-2-羧脒、噻诺[2,3-b]-吡啶-2-羧脒和苯甲脒结合的结构。测定并比较各抑制剂对uPA、tPA、胰蛋白酶、胰酶、凝血酶和Xa因子的K(i)值。苯并[b]噻吩-2-羧胺对uPA的选择性决定因素包括S1位点与γ (Ser190)的氢键，而在Ala190蛋白酶、tPA、凝血酶和Xa因子中不存在这种氢键。S1位点结构上的其他细微差异也会影响抑制剂的亲和力和酶结合结构。结论:与相关蛋白酶相比，uPA S1位点上的细微结构差异部分是由于190位丝氨酸残基的存在，这解释了小噻吩-2-羧胺对uPA的选择性，并为基于结构设计小的、有效的、选择性的uPA抑制剂提供了框架。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
4-Iodobenzo [B] Thiophene-2-Carboxamidine	凝血酶原	Ki (nM)	20000	7.4	22	细节