在复杂结构蛋白酪氨酸磷酸酶1 b抑制剂轴承两个phosphotyrosine模仿。

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在复杂结构蛋白酪氨酸磷酸酶1 b抑制剂轴承两个phosphotyrosine模仿。

J地中海化学。2001年12月20日,44 (26):4584 - 94。

PubMed ID

11741477 (在PubMed

]

文摘

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases) signal-transducing酶脱去磷酸胞内蛋白磷酸化酪氨酸残基。已经证明了蛋白酪氨酸磷酸酶1 b(应用PTP1B)是一个有吸引力的治疗目标,因为它参与调节胰岛素敏感性(Elcheby et al。科学1999年、283年、1544 - 1548年)。第二个结合位点的识别应用PTP1B (Puius et al ., Proc国家的。学会科学。美国1997年、94年、13420年- 13425年)提出了一个新战略抑制剂设计,在适当的化合物可以同时占用两个结合位点来获得更高的亲和力和选择性。为了测试这个假说,并获得进一步洞察抑制剂结合的结构基础,我们已经确定晶体结构的应用PTP1B包裹着两个non-peptidyl抑制剂,4和5,两者都包含两个芳基difluoromethylenephosphonic酸组,磷酸nonhydrolyzable模仿。结构确定和细化,以2.35和2.50的决议。虽然抑制剂之一似乎满意的感知要求双重约束力,它没有绑定活性部位和相邻的非催化结合位点。第二个或远端膦酸酯组而不是延伸到溶剂,使与Arg-47 water-mediated交互。 The selectivity of the more potent of these two inhibitors, as well as four other inhibitors bearing two such phosphate mimetics for PTP1B versus seven other PTPases, was examined. In general, selectivity was modest to good when compared to PTPases Cdc25a, PTPmeg-1, PTPbeta, and CD45. However, selectivity was generally poor when compared to other PTPases such as SHP-1, SHP-2, and especially TCPTP, for which almost no selectivity was found. The implications these results have concerning the utility of dual-binding inhibitors are discussed.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
[(4 - {4 - [4 - (Difluoro-Phosphono-Methyl)苯基]丁基}苯)-Difluoro-Methyl]膦酸	酪氨酸受体磷酸酶non-receptor 1型	Ki (nM)	1500年	N /一个	N /一个	细节
[(4 - {4 - [4 - (Difluoro-Phosphono-Methyl)苯基]丁基}苯)-Difluoro-Methyl]膦酸	酪氨酸受体磷酸酶non-receptor 1型	集成电路50 (nM)	4400年	N /一个	N /一个	细节
{[7 - (Difluoro-Phosphono-Methyl) -Naphthalen-2-Yl] -Difluoro-Methyl}膦酸	酪氨酸受体磷酸酶non-receptor 1型	集成电路50 (nM)	26000年	N /一个	N /一个	细节