工程抑制剂高度选择性的S1网站Ser190 trypsin-like丝氨酸蛋白酶药物靶点。

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Katz英航,Sprengeler PA,陈德良C,维尔纳E, Elrod K, Kirtley M, Janc J,小斯宾塞,Breitenbucher詹,回族H,麦基D,艾伦D,马特利,Mackman RL

工程抑制剂高度选择性的S1网站Ser190 trypsin-like丝氨酸蛋白酶药物靶点。

化学杂志。2001年11月8日(11):1107 - 21所示。

PubMed ID

11731301 (在PubMed

]

文摘

背景:涉及或涉及广泛的疾病,trypsin-like丝氨酸蛋白酶构成研究的药物靶点和anti-targets可以分为两个主要的类。封装在一个类中有一个丝氨酸在位置190 S1网站,如尿激酶型纤溶酶原激活物(尿激酶或uPA) VIIa和因素,和其他有一个丙氨酸在190年,在组织型纤溶酶原激活物(tPA)和因素Xa。独有的氢键Ser190 protease-arylamidine复合物之间Oγ(Ser190)和抑制剂脒赋予一种内在偏好对Ser190蛋白酶抑制剂在Ala190同行。结果:基于Ser190 S1网站之间的结构差异和Ala190 protease-arylamidine复合体,我们放大脒的选择性抑制剂对uPA和tPA,高达220倍,因素,通过融合一个光环集团正的脒的抑制剂脚手架。K (i)的比较值的halo-substituted和家长抑制剂对Ser190小组和Ala190蛋白酶展示了明显的光环类似物的选择性Ser190蛋白酶Ala190同行。Ser190蛋白酶晶体结构,uPA和胰蛋白酶和Ala190同行,凝血酶,受一组邻位的(光环,amidino)芳基抑制剂和non-halo父母透露的选择性的结构基础和验证设计原则。结论:显著的选择性增强异常小的抑制剂对uPA实现目标的高度相似的tPA anti-target通过单个原子替换原本相对大众化的脚手架。整体对uPA tPA选择性高达980倍在生理pH值实现。选择性的增加位移的结果一个结合水分子共同到S1站点uPA目标和tPA anti-target由于氢键的随后的赤字的arylamidine anti-target Ala190蛋白酶抑制剂时绑定。

DrugBank数据引用了这篇文章

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
2 -{二羟基-[1,1 '联苯]3-yl} 1 h, 3-benzodiazole-5-carboximidamide	凝血酶原	Ki (nM)	5500年	7.4	22	细节
2 -{二羟基-[1,1 '联苯]3-yl} 1 h, 3-benzodiazole-5-carboximidamide	凝血酶原	Ki (nM)	5500年	8.2	22	细节
2 -{二羟基-[1,1 '联苯]3-yl} 1 h, 3-benzodiazole-5-carboximidamide	凝血酶原	Ki (nM)	450年	8.2	22	细节
(6-Chloro-2) - 2-Hydroxy-Biphenyl-3-Yl 1 h-indole-5-carboxamidine	凝血酶原	Ki (nM)	60000年	7.4	22	细节
CRA_8696	凝血酶原	Ki (nM)	320年	7.4	22	细节